Por John Streicher
El Dr. John Streicher ha desarrollado un programa de investigación centrado en cascadas de transducción de señales, las proteínas que perciben drogas, hormonas y sustancias químicas similares y lo transforman en una respuesta, como el alivio del dolor (o una adicción). Su labor se ha centrado en la señalización de los receptores de cannabinoides, opioides, adenosina y relacionados en el contexto del dolor crónico y la adicción. Mediante el estudio de la forma en que las drogas activan dichos receptores, trabaja para hallar nuevos tipos de drogas que sen más eficaces a la hora de aliviar el dolor crónico, pero sin los efectos secundarios y las rémoras de drogas como los opioides. Esto le ha llevado a estudiar, desde 2019, los terpenos que se encuentran en el cannabis y otra plantas. Ha descubierto que los terpenos, al igual que los beta cariofilenos pueden ser altamente efectivos en el tratamiento del dolor crónico e incluso la adicción a los opioides, sin los inconvenientes de estos últimos y los cannabinoides. Actualmente se dedica al desarrollo de los terpenos para convertirlos en una verdadera terapia que pueda utilizarse en clínicas para tratar pacientes con dolor crónico. El Dr. Streicher es catedrático del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Arizona, donde lleva trabajando desde 2015. Anteriormente había sido profesor adjunto en el Departamento de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Nueva Inglaterra de 2012 a 2015. Su formación académica comenzó con una licenciatura en Biología por la Universidad Oregón Fox en 1999, y un grado de Máster en Neuroendocrinología de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón en 2002. Completó sus estudios de doctorado con el Dr. Yibin Wang del Departamento de Anestesiología de la Universidad de California-Los Ángeles en 2009, y su beca postdoctoral con la Dra. Laura Bohn, del Instituto de Investigación Scripps, en 2012.
¿Qué son los terpenos?
Los terpenos son pequeñas moléculas que se encuentran en el cannabis y, desde luego, en todas las plantas, que poseen una estructura química razonablemente simple (Figura 1). Se han detectado cientos de ellos en miles de plantas. Conocemos los terpenos, hayamos o no oído el nombre anteriormente, porque los hemos olido y probado. ¿El aroma cítrico y fresco de un limón? Es un terpeno denominado Limoneno. ¿El sabor amargo del lúpulo en la cerveza? Humuleno. ¿La esencia floral, y relajante de la lavanda? Linalool. Y así sucesivamente. Los terpenos llevan utilizándose muchos años, o incluso muchos siglos, como aditivos alimentarios, perfumes, aceites esenciales, y otras aplicaciones.
Más recientemente, se ha averiguado que los terpenos poseen propiedades medicinales beneficiosas. Las investigaciones en laboratorios de todo el mundo han encontrado una variedad de beneficios de diferentes terpenos individuales o mezclas de ellos, incluidos antiansiedad, antiinflamatorios, antibacteriales y propiedades de alivio del dolor, tanto en estudios con animales como en seres humanos [1]. ¡En un llamativo estudio, la inhalación de una mezcla de aceite de rosas (con Geraniol) ¡ayudó a reducir el dolor del parto en mujeres que daban a luz[2]! Estos hallazgos son emocionantes por partida doble, ya que los terpenos no son cannabinoides como el Delta-9 THC y, por tanto, no intoxicantes. ¡Ni tampoco le darán problemas en el trabajo!
No obstante, nadie se ha atrevido aún a desarrollar algún producto del terpeno para convertirlo en una verdadera terapia en el tratamiento de enfermedades. Ello implica establecer la eficacia de un terpeno en la práctica clínica, así como sus efectos secundarios, posible toxicidad, y su mecanismo de acción, es decir, cómo funciona. Aunque este conocimiento permanece oculto, el mundo comercial se ha adelantado y ya hay ciertos productos con terpenos disponibles para adquirirse como suplemento o aditivo. Está situación ha motivado mi propio trabajo a la hora de examinar los terpenos con mayor detenimiento y hallar su verdadero perfil terapéutico y averiguar cómo funcionan en nuestro organismo. Espero aprovechar este conocimiento para convertir terpenos en un verdadero medicamento que el médico pueda recetar para ayudar con el dolor crónico y otras dolencias sin los efectos secundarios e inconvenientes de medicamentos como los opioides o los cannabinoides.
Los terpenos alivian el dolor crónico mediante la activación de el receptor A2a de adenosina en la médula espinal
Nuestro primer estudio con terpenos abordaba 5 de ellos: Geraniol, Linalool, Beta Pineno, Alfa Humuleno y Beta Cariofileno (Figura 1). Realizamos el trabajo básico para averiguar que los terpenos podían activar varios sistemas receptores en el organismo, y que sus efectos en el comportamiento parecían los de un cannabinoide, pero sin serlo realmente [3]. También vimos que los terpenos podían combinarse con un cannabinoide para proporcionar un mayor alivio del dolor que ambas sustancias por sí solas, un pequeño elemento de prueba que respaldaba la hipótesis de "efecto acumulativo", de que pueden combinarse diversas sustancias químicas del cannabis para producir efectos diferentes a cualquiera de ellas de forma individual.
Este primer estudio fue muy emocionantes y sentó las bases, pero no abordamos el tipo de dolor que realmente le importa a la gente. El dolor crónico. El dolor patológico. Postquirúrgico, inducido por quimioterapia, neuropatía diabética, inducido por trauma nervioso, fibromialgia, y otros. A la gente le importa el tratamiento de ese tipo de dolor. No necesitábamos tratar sensaciones ordinarias del dolor como cuando por accidente se pone la mano sobre una estufa. Teníamos que tratar ese tipo de dolor que te desgasta día tras día sin fin en el horizonte y, para muchos, la clase de dolor que no puede combatirse con analgésicos, ni siquiera opioides.
Por tanto, nuestros siguientes estudios abordaron diferentes modelos de dolor crónico. Hasta ahora hemos probado los terpenos ya mencionados en 4 modelos de dolor crónico (postquirúrgico, fibromialgia, causado por medicamentos de quimioterapia, y dolor inflamatorio). En todos los casos, los terpenos aportaron tanto o más alivio del dolor que un opioide [4-6]. Lo que resultó interesante es que demostramos que podíamos combinar dosis reducidas de terpeno con dosis bajas de opioides para proporcionar mayor alivio del dolor que ambos elementos por separado. Esto sugiere que podríamos lograr una terapia combinada con mayor alivio del dolor y menor nivel de efectos secundarios, incluso de adicción a los opioides.
Sin embargo, el alivio del dolor es solo un término de la ecuación en una buena terapia para los pacientes. Tenemos también que comprobar los efectos secundarios. Lo primero y más importante, demostramos que los terpenos probados no tenían propiedades adictivas [6]. Causaban ciertos efectos sedantes, pero esto podría de hecho ser favorecedor. Tomarlos a la hora de dormir tendría dos ventajas para ayudar a dormir mejor ¡aliviar el dolor y ayuda directa al sueño de la mano del terpeno! Los terpenos eran además bien tolerados, sin efectos tóxicos detectables. Por supuesto que queda mucho por hacer, pero de momento los terpenos que hemos probado parecen tener niveles muy bajos de efectos secundarios.
Por último, queríamos asimismo probar el mecanismo: ¿cómo causaban los terpenos alivio del dolor en el organismo? Primero rastreamos al menos un punto de acción en la médula espinal. No fue ninguna sorpresa, ya que la médula espinal es una parte muy importante de la red de percepción y procesamiento del dolor de nuestro cuerpo. Lo que sí nos sorprendió fue cuando encontramos el objeto receptor, la proteína del organismo que percibe y responde ante una sustancia u hormona. Vimos que se trataba del receptor A2a de Adenosina. Puede que esto no le diga nada, pero conoce este receptor aunque no haya oído hablar de él. ¡La cafeína es un bloqueador de este receptor! Averiguamos que los terpenos activan este receptor en la médula espinal y lo emplean para producir alivio del dolor (Figura 2).
¿Y qué es lo siguiente en terpenos y dolor crónico? En primer lugar, tenemos que finalizar nuestro análisis de los terpenos como posible terapia contra el dolor real. Debemos examinar sus ventajas y efectos secundarios con mayor detalle, mediante el empleo de modelos adicionales que nos ayuden a comprender cómo actúan estas sustancias en el organismo. Tenemos que emplear herramientas de medición más exigentes y probar los posibles efectos tóxicos. Cuando hayamos terminado, iniciaremos nuestros primeros ensayos clínicos. Introduciremos estas moléculas en pacientes reales que padezcan dolor crónico, como el causado por la fibromialgia, y averiguaremos si los terpenos pueden ayudarles de verdad o no.
De forma simultánea, prosigue nuestro empeño por comprender la forma en que dichas moléculas alivian el dolor. Acabamos recientemente de descubrir el circuito neuronal de la médula espinal que transmite la acción de una sustancia y la convierte en alivio del dolor. Ese trabajo debería publicarse en breve. Y estamos investigando la forma exacta en que los terpenos activa el Receptor A2a de la Adenosina, ya que parece que es algo diferente a la forma en que sucede con un medicamento normal. Estos esfuerzos nos ayudarán a entender plenamente la manera en la que los terpenos ayudan a la gente, lo que va de la mano con nuestras pruebas clínicas previstas. ¡Quién sabe, podría incluso desembocar en terapias mejoradas que vayan incluso más allá de lo contemplado con estos terpenos!
Los terpenos podrían también tratar la drogadicción
Mientras investigábamos los terpenos con el dolor, observamos que otros científicos habían publicado algunos documentos que sugerían que dos terpenos podrían utilizarse para bloquear los efectos adictivos de la cocaína, el alcohol y la nicotina [7]. ¡Por supuesto que esto despertó nuestra curiosidad por saber si ocurría lo mismo con los opioides! Aunque el trabajo no se ha publicado aún, descubrimos que el beta cariofileno resultaba excelente en el bloqueo del potencial de adicción de la morfina. Puede consultarse en la Figura 3 una vista previa de estos datos. ¿Recuerdan que dije anteriormente que los terpenos y los opioides podían combinarse para lograr un tratamiento más efectivo para aliviar el dolor que cualquiera de ellos por separado? Ahora piensen en ello junto a las ventajas del bloqueo de la adicción del beta cariofileno. ¡Esa terapia combinada no supondría potencial de adicción en absoluto!
Notablemente, también descubrimos que el mismo objetivo molecular, el Receptor A2a de la Adenosina, era responsable de la capacidad del terpeno de bloquear la recompensa del opioide. Aunque en el cerebro en este caso, no en la médula espinal. El Receptor A2a juega un papel conocido en la interacción con una población concreta de neuronas de dopamina encargadas de regular la recompensa y la adicción, las denominadas Neuronas Espinosas Medianas D2 del Núcleo Accumbens. Esto nos proporciona una hipótesis de mecanismo y ubicación a fin de averiguar y probar cómo bloquea el terpeno el potencial de adicción al opioide (Figura 4).
Así que, una vez más, ¿qué viene ahora? En primer lugar, al igual que con el dolor crónico, tenemos que averiguar si este terpeno puede constituir un verdadero tratamiento de la adicción. Mediante un modelo de búsqueda e ingesta voluntaria de drogas junto a nuestro colaboradora la Dra. Lauren Slosky, de la Universidad de Minnesota, sabremos si el terpeno puede emplearse para prevenir la adicción, tratar la adicción activa a los opioides, o ambas cosas. Comprobaremos si el terpeno puede ayudar a evitar la adquisición de la adicción, evitar su pervivencia, acelerar el periodo de abstinencia necesario para abandonar el comportamiento adictivo activo, o ayudar a prevenir las recaídas. Al igual que con el dolor, nos aseguraremos que no haya efectos secundarios latentes esperando a causar problemas, especialmente cuando se combinan con un trastorno de uso de opioides. Cuando sepamos las respuestas a estas preguntas, las aplicaremos a un ensayo clínico y veremos si podemos ayudar a la gente que tiene dificultades con el uso de opioides. De forma simultánea, trabajaremos para descubrir los mecanismos mediante la disección del sistema que proponemos en la Figura 4. Averiguaremos las partes del cerebro que responden a los terpenos para evitar la recompensa del opioide.
El futuro
Hay grandes esperanzas depositadas en los terpenos como tratamiento natural, de gran eficacia, y de reducidos efectos secundarios para el tratamiento del dolor crónico y la adicción a los opioides. Estamos trabajando en todos los frentes para convertir ese futuro en realidad.
Figura 1: Estructuras químicas de los terpenos
Figura 2: Modelo de acción de los terpenos en el dolor crónico.
MOR = Receptor de Opioides; A2aR = Receptor A2a de la Adenosina.
Figura 3. La morfina activa el sistema de recompensa, ¡pero el Beta Cariofileno (BCP) lo bloquea!
La región cerebral es el Área Tegmental Ventral. La señal verde indica un aumento en el sistema de recompensa del cerebro, que es bloqueado por el BCP.
Figura 4. Modelo de Bloqueo del Beta Cariofileno (BCP) de la Recompensa del Opioide.
DA = dopamina. D1/D2 = Receptores de Dopamina 1 o Dopamina 2. MSN = Neurona Espinosa Mediana. A2aR = Receptor de la Adenosina A2a.
Referencias
1. Liktor-Busa, E., et al., Analgesic Potential of Terpenes Derived from Cannabis sativa. Pharmacol Rev, 2021. 73(4): p. 98-126.
2. Hamdamian, S., et al., Effects of aromatherapy with Rosa damascena on nulliparous women's pain and anxiety of labor during first stage of labor. J Integr Med, 2018. 16(2): p. 120-125.
3. LaVigne, J.E., et al., Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 8232.
4. Schwarz, A.M., et al., Terpene blends from Cannabis sativa are cannabimimetic and antinociceptive in a mouse chronic neuropathic pain model via activation of adenosine A(2a) receptors. Neurosci Lett, 2025. 854: p. 138205.
5. Seekins, C.A., et al., Select terpenes from Cannabis sativa are antinociceptive in mouse models of post-operative pain and fibromyalgia via adenosine A(2a) receptors. Pharmacol Rep, 2024.
6. Schwarz, A.M., et al., Terpenes from Cannabis sativa induce antinociception in a mouse model of chronic neuropathic pain via activation of adenosine A 2A receptors. Pain, 2024. 165(11): p. e145-e161.
7. Asth, L., et al., Effects of beta -caryophyllene, A Dietary Cannabinoid, in Animal Models of Drug Addiction. Curr Neuropharmacol, 2023. 21(2): p. 213-218.
