Utilidad terapéutica del sistema endocannabinoide en las enfermedades desmielinizantes

Por Susana Mato

Susana Mato es Doctora en Farmacia (2002) por la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Actualmente ocupa una plaza de Personal Investigador Permanente en la Facultad de Medicina y Enfermería de la UPV/EHU. Lleva 20 años dedicada a la investigación sobre cannabinoides y es coautora de una veintena de artículos de investigación y varios capítulos en libros en relación con este tema. Es responsable de las líneas de trabajo sobre cannabinoides dentro del Laboratorio de Neurobiología, adscrito a la UPV/EHU, el Centro Achucarro de Neurociencias y CIBERNED. La actividad principal de este grupo se centra en el estudio de la biología de la mielina y los mecanismos de daño y reparación de la misma en la esclerosis múltiple. Ha dirigido 5 proyectos de investigación como Investigadora Principal y colabora con líderes nacionales y e internacionales en el estudio de la fisiología y posibilidades terapéuticas del sistema endocannabinoide. Pertenece a la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC) desde el 2009 y es miembro Vocal de su Junta Directiva desde 2013.

Las enfermedades desmielinizantes son condiciones médicas en las que el proceso patogénico principal está dirigido contra la vaina de mielina que recubre los axones de las neuronas y posibilita la adecuada conducción de los impulsos nerviosos. La enfermedad desmielinizante más frecuente es la esclerosis múltiple (EM), que se caracteriza por una disminución en el número de oligodendrocitos productores de mielina en el sistema nervioso central (SNC) y por la aparición de un proceso de degeneración axonal progresiva, que subyace la sintomatología de la enfermedad.

La EM es una enfermedad crónica de inicio temprano, cuyas manifestaciones clínicas son diversas, e incluyen pérdida de fuerza y/o sensibilidad en las extremidades, disminución de la agudeza visual, dolor, espasticidad, ataxia y disfunción vesical. Según la Sociedad Española de Neurología (SEN), este problema de salud constituye la primera causa de discapacidad por enfermedad entre los jóvenes españoles entre 20 y 40 años, y la segunda causa de discapacidad en general, tras los accidentes de tráfico, en el mismo segmento poblacional. En los últimos 15 años, tanto la prevalencia como la incidencia de EM se han duplicado, y esta enfermedad afecta ya a 2.3 millones de personas en el mundo. En España 47.000 personas padecen actualmente EM y se diagnostican unos 1800 nuevos casos cada año. Por su epidemiología y carácter crónico incapacitante, la EM supone un elevado coste socio-económico y una carga significativa para los Sistemas Nacionales de Sanidad y de Seguridad Social.

Descrita por primera vez por Jean-Martin Charcot en 1868, la etiología de la EM está aún por determinar. Entre los rasgos patológicos que caracterizan la EM podemos citar la aparición en el SNC de focos desmielinizantes inflamatorios, con presencia de células T, microglía y astrocitos reactivos, que liberan distintas citoquinas pro- y anti-inflamatorias, así como factores tróficos implicados en la enfermedad. La clínica de la EM se manifiesta generalmente en forma de brotes o episodios de déficit neurológico de duración variable, asociados a la aparición de una nueva lesión desmielinizante o a la reactivación de alguna preexistente, en el SNC. Durante la progresión de la enfermedad el paciente acumula además una discapacidad neurológica sostenida, fruto del proceso neurodegenerativo que caracteriza esta condición médica. El abordaje terapéutico de la EM es multidisciplinar, e incluye fármacos anti-inflamatorios para el tratamiento de los brotes, medicamentos específicos para el control de los síntomas que afectan la calidad de vida de los pacientes, y, por último, fármacos modificadores de la enfermedad, cuyo objetivo es limitar la progresión del daño neurológico a largo plazo.

Es importante señalar que la destrucción de la vaina de mielina en la EM desencadena mecanismos de reparación o regeneración de la misma, en un proceso que se denomina remielinización. La mayoría de los oligodendrocitos maduros productores de mielina en el SNC se generan durante el desarrollo postnatal a partir de células inmaduras, denominadas precursores de oligodendrocitos. Estas células precursoras de oligodendrocitos persisten en el cerebro adulto, y son capaces de generar nuevos oligodendrocitos maduros en situaciones de daño a la mielina. La regeneración de la vaina de mielina en la EM depende, pues, de la presencia en las lesiones desmielinizantes de las células precursoras de oligodendrocitos y de su correcta maduración. El proceso de remielinización promueve la supervivencia de los axones desmielinizados y atenúa por lo tanto los déficits neurológicos en modelos animales de EM. Por este motivo, la identificación de factores que promuevan la reparación de la vaina de mielina es hoy en día un objetivo prioritario en la búsqueda de nuevas terapias en la EM.

El potencial terapéutico del sistema endocannabinoide para el tratamiento de la EM se ha estudiado de manera exhaustiva durante los últimos 20 años. En la actualidad está bien establecido que los compuestos cannabinoides mejoran los déficits neurológicos asociados al daño neuronal y atenúan el proceso inflamatorio en modelos animales de EM. A nivel clínico, los tratamientos médicos con derivados cannabinoides han demostrado igualmente efectos beneficiosos en la gestión de determinados síntomas asociados a la EM. Desde un punto de vista mecanístico, los efectos positivos de los compuestos cannabinoides en modelos experimentales de daño a la mielina suponen la activación de receptores cannabinoides CB1 y/o CB2 localizados en una amplia variedad de sustratos celulares. Los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2 son las principales proteínas de señalización del sistema endocannabinoide y las mediadoras de la mayor parte de los efectos biológicos de los compuestos cannabinoides presentes en los derivados del cannabis. Los receptores cannabinoides CB1 se expresan a niveles elevados en neuronas y se consideran responsables de los efectos neuroprotectores asociados al tratamiento de la EM con compuestos cannabinoides. Estudios pioneros en este campo pusieron de manifiesto hace ya más de una década que los ratones mutantes que carecen de receptores CB1 desarrollan una sintomatología neurológica más acusada en modelos experimentales de EM y toleran peor los insultos excitotóxicos que promueven la degeneración axonal en esta condición médica. Por otro lado, los compuestos cannabinoides ejercen efectos anti-inflamatorios en modelos experimentales de EM a través de la activación de receptores cannabinoides CB2. Los receptores CB2 se expresan fundamentalmente en células T y microglía, fundamentalmente implicadas en la reacción inflamatoria que acompaña y contribuye a la destrucción de la mielina. La activación de los receptores cannabinoides CB2 por fármacos cannabinoides naturales o sintéticos inhibe la función pro-inflamatoria de estos tipos celulares, y contribuye al control del proceso inflamatorio en modelos animales de EM. Por último, los oligodendrocitos y sus precursores también expresan receptores CB1 y CB2 implicados en los efectos beneficiosos de los compuestos cannabinoides en la EM. Según estudios recientes, los compuestos cannabinoides protegen a los oligodendrocitos maduros frente al daño excitotóxico a través de los receptores CB1 expresados en estas células. En modelos experimentales de EM se ha descrito asimismo que los fármacos cannabinoides facilitan la reparación de la vaina de mielina actuando a través de los receptores cannabinoides expresados en precursores de oligodendrocitos. En base a lo anteriormente mencionado, podríamos esperar de la terapia con cannabinoides en pacientes con EM efectos anti-inflamatorios, que contribuirían al control del empeoramiento agudo asociado a la aparición de los brotes, y también efectos protectores en neuronas y oligodendrocitos, así como regeneradores de la vaina de mielina, que ralentizarían la progresión de la enfermedad.

La investigación relativa a las posibilidades del sistema endocannabinoide en el tratamiento de la EM ha cristalizado en la comercialización del primer preparado farmacéutico a base de cannabis aprobado para uso clínico, denominado Sativex. Se trata de un medicamento compuesto por Δ9-THC, agonista natural de los receptores CB1/CB2, y por cannabidiol, que carece de afinidad por ambos receptores cannabinoides pero presenta propiedades neuroprotectoras en modelos preclínicos. Sativex se utiliza en España desde hace 7 años como tratamiento para la mejoría de los síntomas en pacientes adultos con espasticidad moderada o grave debida a la EM, que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos. Sin embargo, la utilidad clínica de los compuestos cannabinoides en general, y de Sativex en particular, en la EM, es hoy en día motivo de debate entre la comunidad científica. Los beneficios terapéuticos de los fármacos cannabinoides en pacientes con EM suponen el uso de dosis elevadas de estos compuestos, que suelen implicar la aparición de reacciones adversas en la esfera psiquiátrica, entre otros efectos secundarios, a menudo asociados a la activación indiscriminada de los receptores CB1 localizados en poblaciones neuronales. Los estudios realizados hasta la fecha sugieren también que la utilización prolongada de compuestos cannabinoides a dosis altas genera tolerancia farmacológica a sus efectos neuroprotectores dependientes de la activación de los receptores CB1, y limita sus posibilidades en la práctica clínica.

El interés de la comunidad científica por el sistema endocannabinoide como diana farmacológica en la EM se ha trasladado, durante los últimos años, desde los receptores cannabinoides CB1 y CB2 a las enzimas responsables de la hidrólisis de sus ligandos endógenos, los endocannabinoides. Al igual que los compuestos cannabinoides presentes en la planta de cannabis, los endocannabinoides previenen el daño neurológico en la EM actuando a través de sus dianas, los receptores cannabinoides. Es por este motivo que los ratones modificados genéticamente que carecen de receptores CB1 muestran peor evolución cuando son sometidos a insultos desmielinizantes. Los ligandos endocannabinoides son degradados de manera natural en el SNC por actividad de enzimas específicas. Este proceso de degradación o hidrólisis de los endocannabinoides limita la actividad protectora de los receptores cannabinoides. En particular, la enzima denominada lipasa de monoacilglicéridos (MAGL) es responsable de aproximadamente el 85% de la degradación del compuesto endocannabinoide más abundante en el SNC, el 2-araquidonilglicerol (2-AG). Los fármacos que inhiben la MAGL incrementan los niveles cerebrales de 2-AG, y facilitan por lo tanto la activación de los receptores cannabinoides CB1 y/o CB2 por este compuesto endocannabinoide. En relación con la EM, se ha descrito que el proceso de degeneración de la vaina de mielina supone cambios en los niveles de expresión de los distintos elementos que determinan la señalización endocannabinoide -receptores CB1/CB2 y enzimas de síntesis y degradación de compuestos endocannabinoides- en el tejido lesionado. En base a estas observaciones, se propone que los fármacos inhibidores de la MAGL incrementarían la disponibilidad de 2-AG de manera preferencial en las lesiones desmielinizantes, optimizando así la relación entre los efectos beneficiosos y adversos asociados al tratamiento.

La utilidad terapéutica de la MAGL en la EM se ha validado recientemente a nivel preclínico. Estudios recientes de laboratorios independientes indican que la inactivación farmacológica de esta enzima atenúa la degeneración de la vaina de mielina, la reacción inflamatoria y el daño neurológico, a la vez que promueve procesos de remielinización, en distintos modelos animales de EM. Estos resultados abren nuevas vías al desarrollo de fármacos que actúen de manera selectiva sobre la enzima MAGL para el tratamiento de la EM. Si bien la utilización racional de inhibidores de la MAGL en la práctica clínica requiere un análisis detallado de los mecanismos que subyacen los beneficios terapéuticos y los posibles efectos adversos de estos compuestos en pacientes con EM, es previsible que en los años venideros seamos testigos de avances significativos en este campo.