Cannabinoides y diabetes

Por Saoirse O'Sullivan

La Dra. Saoirse Isabel O'Sullivan recibió su doctorado en el Trinity College de Dublín en 2001, y en 2002 se trasladó a la Universidad de Nottingham como investigadora donde empezó a investigar la farmacología de los cannabinoides. En 2007 fue nombrada profesora y en 2011 profesora asociada. Ha escrito más de 26 artículos de investigación originales, 6 revisiones y 3 capítulos de libros sobre el tema de la farmacología de los cannabinoides, centrándose específicamente en los efectos cardiovasculares y gastrointestinales de los cannabinoides y el potencial terapéutico de medicamentos basados en el cannabis. Sus metodologías de investigación abarcan desde modelos celulares y animales hasta estudios con voluntarios sanos humanos y ensayos clínicos de fase temprana. En 2016 fue nombrada la Investigadora Joven del año por la International Cannabinoid Research Society. En 2017, Saoirse comenzó su propia empresa de consultoría, CanPharmaConsulting.

La diabetes es un problema de salud que está en aumento a nivel mundial y afecta a casi el 10 % de todos los adultos. La diabetes se caracteriza por una ausencia de insulina (tipo 1, que suele diagnosticarse en niños o adultos jóvenes) o por la falta de sensibilidad a ella (tipo 2, de inicio posterior y asociada con el aumento del peso corporal o del perímetro de la cintura).

Esto significa que el cuerpo no puede transportar azúcares (glucosa) de la sangre para su almacenamiento, lo que produce el doble efecto de elevar las concentraciones de glucosa en la sangre e implica que el cuerpo no puede usar la glucosa como su combustible normal. Entre las complicaciones que se derivan de la elevación de la glucemia se cuentan los trastornos metabólicos, las enfermedades cardiovasculares, los problemas oculares y renales, y el dolor.

Disponemos de diversos tratamientos para la diabetes, entre los que se incluyen la sustitución de la insulina (todas las personas con diabetes de tipo 1 y algunas con diabetes de tipo 2), la receta de fármacos para controlar la glucemia y aumentar la secreción de insulina o su sensibilidad, y los cambios en el estilo de vida y la intervención quirúrgica. A pesar de estos tratamientos, la diabetes continúa siendo la principal causa de ceguera, insuficiencia renal, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular del mundo, y también una de las principales causas de muerte. Por consiguiente, es de crucial importancia que los pacientes dispongan de más opciones de tratamiento para asegurarnos de que se trata y controla bien su diabetes.

Fumar marihuana (hachís) y diabetes

Muchas personas con diabetes se automedican con marihuana o con productos basados en ella. Algunas personas lo encuentran de ayuda para el control de la glucemia, mientras que otras lo encuentran útil para el control del peso, el alivio del dolor, la depresión o el bienestar general. Esto ha suscitado considerable interés por saber cómo afectaría la marihuana a la diabetes, ya sea de forma positiva o negativa, aspecto que se ha investigado en diversos estudios epidemiológicos (el estudio y análisis de los patrones, las causas y los efectos de los estados de salud y enfermedad). Un estudio estadounidense en 4657 participantes indicó que el uso de marihuana en la actualidad se asocia con una menor glucemia y una mayor sensibilidad a la insulina (ambos factores que indican un buen control de la glucemia). Otro estudio no mostró ninguna asociación entre el uso de marihuana y la diabetes en 3034 participantes, pero un estudio longitudinal de 3151 pacientes sí detectó una elevación del riesgo de prediabetes (el estadio anterior a la diabetes en el que se observa una glucemia superior a la normal). Otro estudio longitudinal de 17 967 participantes en Suecia no halló ninguna asociación entre el uso de marihuana y la diabetes de tipo 2. De modo similar, un estudio de menor tamaño (30 participantes) halló que los fumadores de marihuana (hachís) no mostraban distintas concentraciones plasmáticas de glucosa ni de insulina. Teniendo en cuenta todos estos estudios, parecería que fumar marihuana resulta neutral o beneficioso en el caso de la diabetes. De hecho, un metanálisis (un estudio en el que se combinan los datos estadísticos de varios estudios) indicó un posible efecto protector por fumar tabaco en el caso de la diabetes.

Ensayos clínicos controlados con medicamentos cannabinoides en pacientes diabéticos

El mejor modo de demostrar que un fármaco funciona es ponerlo a prueba en ensayos clínicos aleatorizados en la población de pacientes que corresponda y, hasta la fecha, esto se ha investigado en los fármacos con cannabinoides en la diabetes en dos áreas: bloqueo de los receptores CB1 (Rimonabant/Accomplia) para la pérdida de peso y la diabetes, y reducción del dolor diabético (neuropatía) mediante ∆9-tetrahidrocannabinol (THC, en forma de Nabilone/Cesamet), el uso de THC fumado o Sativex (un fármaco combinado THC:CBD autorizado para la esclerosis múltiple).

El receptor CB1 es uno de los principales objetivos de las proteínas de la membrana celular del producto químico derivado de la planta ∆9-tetrahidrocannabinol (THC) y de los compuestos que elaboramos en nuestro organismo que se conocen como endocannabinoides. Estas sustancias se descubrieron solo a principios de los 1990 y, desde entonces, se ha sabido que el sistema endocannabinoide es un conjunto importante de mensajeros químicos, enzimas y receptores que controlan gran cantidad de funciones corporales. Una de estas es la estimulación del apetito (lo que también se conoce como «ataques de hambre» al fumar marihuana) y sabemos que se debe a la activación del receptor CB1. Es interesante el hecho de que las ratas que carecen del receptor CB1 (mediante modulación genética) estén protegidas de la aparición de la obesidad y de la diabetes de tipo 2, lo cual demuestra la importancia de este receptor en la regulación del peso corporal y del metabolismo. Con esta información, Sanofi desarrolló un fármaco que bloquea el receptor CB1 denominado Rimonabant, con la teoría de que tal bloqueo reduciría la ingesta de alimentos y el peso corporal. Rimonabant obtuvo su autorización inicial en 2006 y constituyó un fármaco eficaz para la pérdida de peso. También se halló que producía efectos positivos sobre los pacientes diabéticos. Varios amplios ensayos clínicos controlados mostraron que Rimonabant mejoraba la glucemia y el control de la diabetes, y se asociaba con mejoras en otros parámetros metabólicos, como las concentraciones de colesterol y el perímetro de la cintura. A pesar de estos efectos positivos del fármaco, Rimonabant se retiró del mercado en 2008 a causa de las preocupaciones sobre su seguridad, derivadas de sus efectos secundarios de depresión e ideas suicidas. Sin embargo, continúa investigándose el concepto de que el bloqueo de CB1 es beneficioso en la diabetes. Las empresas farmacéuticas y los científicos están analizando ahora los fármacos de restricción periférica (es decir, los bloqueadores de CB1 que no se introducen en el cerebro) en modelos murinos de diabetes, donde han mostrado efectos muy prometedores hasta la fecha, aunque se espera que no produzcan los mismos efectos secundarios.

El dolor es una complicación a largo plazo de la diabetes en la que aparecen daños nerviosos por todo el cuerpo de los pacientes, lo que se conoce como neuropatía diabética, que puede ser difícil de tratar con los analgésicos tradicionales. Dado que el dolor es una causa frecuente por la que los pacientes se automedican con marihuana, algunos investigadores han explorado si los cannabinoides podrían resultar útiles para esta indicación en la diabetes. El primer ensayo controlado aleatorizado de este tipo, publicado en 2010, halló que Sativex (una combinación de los dos principales productos químicos que se encuentran en las plantas de marihuana, THC y CBD) no producía ningún efecto significativo sobre el dolor en 30 pacientes a los que se asignó de modo aleatorio para recibir Sativex o placebo. Sin embargo, un estudio abierto de seguimiento (en el que el paciente sabe qué fármaco está tomando) realizado en 380 pacientes que usaron Sativex durante 38 semanas, mostró que la mayoría de los pacientes halló efectos beneficiosos sobre el dolor, el sueño y la impresión global del cambio (sensación general de sentirse mejor). El THC por sí solo, en forma del fármaco Nabilone (tratamiento durante 4 semanas) también se mostró eficaz en la reducción del dolor en 13 pacientes diabéticos en un estudio doble ciego controlado con placebo. Recientemente se obtuvo un resultado similar después de fumar THC en un ensayo cruzado aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, en 16 pacientes, en el que se demostró una reducción en las complicaciones de dolor con diabetes. En los estudios en animales, otros agonistas sintéticos de CB1 también reducen el dolor en modelos de diabetes. En conjunto, estos ensayos de pequeño tamaño en seres humanos indican que el dolor diabético puede tratarse con THC o con una combinación de THC:CBD, aunque sea necesario realizar ensayos multicéntricos de mayor tamaño para confirmarlo. Los datos en animales (que se comentan a continuación) indican que los cannabinoides que activan el receptor CB2 podrían también contribuir a reducir el dolor relacionado con la diabetes, aunque todavía no se ha puesto a prueba en los seres humanos.

Otro estudio, que se publicó en 2016, ha investigado los medicamentos con cannabinoides en la diabetes: investigó la tetrahidrocannabivarina (THCV) y el CBD por sí solos o en combinación. Este pequeño ensayo controlado aleatorizado con doble enmascaramiento mostró que la THCV por sí sola (5 mg dos veces al día) reduce la glucemia, pero el CBD (100 mg dos veces al día) no producía efecto alguno sobre diversos marcadores de la diabetes. El THCV es un compuesto interesante, porque también se ha demostrado en estudios en animales que mejora la sensibilidad a la insulina, reduce la ingesta de alimentos y provoca pérdida de peso, lo cual indica que debería continuar realizándose más investigación sobre este compuesto en pacientes diabéticos.

Estudios preclínicos (estudios en animales y en células) que indican un efecto positivo de los tratamientos con cannabinoides sobre la diabetes

Además de los ensayos clínicos que se indicaron antes, en la actualidad están realizándose gran cantidad de estudios en laboratorios en células, tejidos y animales que tienen como objetivo investigar en más profundidad si los nuevos fármacos cannabinoides podrían resultar útiles en el tratamiento de la diabetes.

Desde 2006 se han publicado muchos estudios en los que se muestra en modelos en animales que el tratamiento con CBD mejora muchos aspectos de la diabetes y sus complicaciones. En los modelos murinos de diabetes de tipo 1, el CBD reduce la incidencia y la progresión de la enfermedad, reduce el dolor y la hipersensibilidad a la temperatura, reduce los daños cardíacos (del corazón), reduce la inflamación de la retina y reduce también la inflamación pancreática mediante la protección de los islotes de Langerhans, donde se produce la insulina. En los modelos murinos de diabetes de tipo 2, el CBD también mejora la función vascular y, en las células expuestas a unas concentraciones elevadas de glucosa, el CBD reduce el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria. Todos estos datos indican que los cannabinoides podrían resultar útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, aunque el único ensayo clínico realizado no haya hallado ningún efecto con un tratamiento de 12 semanas con CBD (100 mg dos veces al día) en los pacientes con diabetes de tipo 2. Sin embargo, al comparar esta dosis de CBD con las de los estudios en animales en los que se ha demostrado que este compuesto es eficaz, se indica que la dosis de CBD que se usó en este ensayo clínico era posiblemente demasiado baja y que se necesita un estudio de aumento escalonado de la dosis en el que se pongan a prueba dosis superiores (a modo de comparación, los pacientes epilépticos toman hasta 1 g de CBD al día).

Según se ha mencionado, la activación del receptor CB1 con THC (ensayos en seres humanos) o con diversos compuestos sintéticos (estudios en animales) reduce el dolor y la hipersensibilidad al calor en las ratas diabéticas. Esto también puede lograrse aumentando el tono endógeno cannabinoide mediante la inhibición de la degradación de los endocannabinoides o su transporte. El aumento de las concentraciones de endocannabinoides les permite interactuar con el receptor CB1. Están desarrollándose clínicamente fármacos que inhiben la descomposición de los endocannabinoides, y en el futuro podrá disponerse de ellos para el tratamiento del dolor.

El otro objetivo principal de los cannabinoides en el cuerpo se llama receptor CB2, que desempeña una función importante en el sistema inmunitario. La activación de CB2 también ha demostrado producir efectos beneficiosos en los modelos de diabetes en animales y los agonistas de CB2 mejoran la sensibilidad a la insulina, reducen los daños cardíacos, el dolor, la inflamación y los daños renales en los modelos animales de diabetes. Sin embargo, todavía no se han realizado ensayos sobre los agonistas de CB2 en la diabetes en seres humanos.

Además de CB1 y CB2, los cannabinoides hacen las veces de receptores huérfanos en el cuerpo, es decir, receptores del organismo en los casos en los que este no está seguro de qué producto químico se une al receptor. Hasta el momento, hay pruebas de que los cannabinoides podrían actuar como GPR55 y GPR119, y se ha hallado que los fármacos que se unen a estos receptores reducen la glucemia y la insulina en las ratas con diabetes, por lo que esta podría ser otra manera más en la que los cannabinoides afectan a la diabetes.

Conclusión

Las pruebas epidemiológicas indican que fumar marihuana produce un efecto positivo o neutro sobre la diabetes. Un pequeño número de ensayos clínicos controlados en seres humanos indica que los cannabinoides pueden ser beneficiosos en la diabetes para el control de la glucemia, el dolor u otros síntomas asociados con la enfermedad, pero son necesarios más estudios para establecer con más detalle estos datos antes de que puedan autorizarse nuevos medicamentos para ello. Basándose en las pruebas de las que se dispone en animales en este momento, para el tratamiento de la diabetes se muestran prometedores el CBD, el bloqueo periférico del receptor CB1 y la activación de CB2, GPR55 o GPR119, todos los cuales necesitan ponerse a prueba en seres humanos, pero hay muchos indicios que indican que esta podría ser un área de tratamiento novedosa y prometedora para los pacientes con diabetes.