Cannabis vs. THC: ¿Son realmente tan distintos?

Por Manuel Guzmán

Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.

La inmensa mayoría de los estudios clínicos que apoyan la utilización terapéutica de lo que habitualmente llamamos "cannabis" se han llevado a cabo en realidad con cannabinoides purificados (especialmente el fitocannabinoide THC y su derivado sintético nabilona), así como con un extracto estandarizado de Cannabis sativa que contiene una proporción equimolecular de THC y CBD (el Sativex). Por desgracia, y debido en gran medida a las reglamentaciones prohibicionistas que imperan desde hace décadas a nivel mundial, muy pocos estudios han contemplado el uso de, por ejemplo, cannabis herbal vaporizado o aceites de cannabis. Con la información que tenemos hoy en día a nuestro alcance, ¿qué podemos sugerir o interpretar acerca de lo similares o diferentes que son los efectos terapéuticos de estos tan variados tipos de preparaciones?

El cannabis es una sustancia muy heterogénea desde el punto de vista químico y, por ello, no es fácil definir a priori sus efectos precisos en un usuario concreto. Cada paciente es una entidad biológica individual y, por ejemplo, una cepa de cannabis (o una determinada dosis de ella) que es apropiada para un individuo puede no serlo para otro. Si contemplamos los centenares de compuestos detectados hasta ahora en preparaciones de C. sativa (cannabinoides, terpenos, polifenoles, esteroides, flavonoides, etc.), queda claro que una parte sustancial de ellos puede, al menos teóricamente hablando, ejercer acciones biodinámicas sobre el organismo humano. De hecho, carecemos de estudios científicos certeros sobre los efectos de la gran mayoría de dichos compuestos y no digamos ya de sus posibles interacciones bioquímicas. No obstante, está muy bien aceptado hoy en día que las propiedades farmacológicas del cannabis (tanto en ratones y otros animales de experimentación como en Homo sapiens) se deben esencialmente a los cannabinoides, de los cuales ya conocemos un centenar largo. Aunque C. sativa produce dichos compuestos en forma carboxilada (por ejemplo, THCA y CBDA), la inmensísima mayoría del uso terapéutico del cannabis y los cannabinoides se ha restringido hasta ahora a formas descarboxiladas, que contienen mayoritariamente THC y/o CBD, y serán por tanto las que consideremos en este artículo.

A partir de estudios realizados en células y animales de experimentación se han descrito algunas interacciones farmacológicas entre distintos componentes del cannabis, por ejemplo en lo que se refiere a su metabolización hepática por enzimas de la familia CYP. Sin embargo, todavía no existe evidencia científico-clínica de que dichas interacciones ocurran de manera significativa en los usuarios reales de cannabis medicinal. En mi opinión, de hecho, parece muy probable que el famoso concepto de "efecto séquito" (entourage effect) se haya sobreinterpretado tanto en su sentido original (por ejemplo, moléculas endógenas similares a la anandamina facilitan la actividad biológica de ésta) como en su extrapolación al cannabis (por ejemplo, terpenos o cannabinoides distintos al THC facilitan la actividad terapéutica de éste). Así, las propiedades terapéuticas digamos "clásicas" de los preparados de cannabis ricos en THC se deben concebiblemente a la activación del receptor CB1 cannabinoide por el THC en localizaciones anatómicas precisas de nuestro organismo. Ello comprende, por ejemplo, la inhibición de las náuseas y los vómitos, la estimulación del apetito, la atenuación del gasto energético, la reducción de la espasticidad y la disminución del dolor (en este último caso es probable que también intervengan efectos mediados por el receptor CB2 cannabinoide). Por otro lado, las propiedades terapéuticas de los preparados de cannabis ricos en CBD se deben concebiblemente a la acción biodinámica del CBD (cuyas bases moleculares no son todavía conocidas en detalle). Ello comprende, por ejemplo, los efectos anticonvulsivantes y antipsicóticos ejercidos por dicho compuesto. El CBD se ha convertido recientemente en una nueva "molécula mediática" o "píldora mágica", a mi modo de ver de una manera errónea al estar dicha noción sustentada esencialmente en una sobreinterpretación de estudios de laboratorio, léase, "si funciona en ratones funcionará en pacientes". Es fácil entender que dicho razonamiento es incorrecto y, de hecho, nos queda todavía muchísimo por conocer acerca de los efectos del CBD en seres humanos, no sólo en los antedichos campos ya más avanzados de la epilepsia y la esquizofrenia, sino en otros posibles nichos terapéuticos como la colitis ulcerosa, la enfermedad de injerto contra huésped, los trastornos de ansiedad y las enfermedades metabólicas, por mencionar algunos en los que actualmente se están realizando estudios prometedores.

En cualquier caso, cada vez está más aceptada la noción de que el CBD puede aumentar la seguridad de las preparaciones de cannabis, de manera que las preparaciones balanceadas entre THC y CBD tendrían una mayor ventana terapéutica que las preparaciones ricas en THC y pobres en CBD. Estas últimas pueden causar, por ejemplo, episodios agudos de psicosis y ansiedad. Sin embargo, una cuestión todavía sin respuesta precisa es cuáles son los mejores ratios THC/CBD para cada enfermedad y estadio patológico particular. Abordar este problema requeriría un ingente esfuerzo investigador tanto de laboratorio como, sobre todo, de estudios clínicos. En mi opinión, el impacto de dichos estudios sobre variables concretas en las grandes poblaciones de pacientes requeridas sería previsiblemente pequeño. Por tanto, en términos prácticos, creo que es preciso "personalizar" este aspecto e ir definiendo los ratios THC/CBD que se adapten mejor (en cuanto a eficacia y tolerabilidad) a las necesidades concretas de cada paciente concreto en cada momento concreto. Hasta ahora, para grandes cohortes de pacientes, sólo existen estudios rigurosos con el Sativex, cuyos datos clínicos iniciales convergieron pronto en un ratio THC/CBD "de compromiso" de 1:1. Para las aplicaciones terapéuticas "clásicas" de los cannabinoides, especialmente espasticidad y dolor neuropático y oncológico como las más estudiadas con Sativex, la dosis promedio de mantenimiento es de unas 8 pulverizaciones (= 22 mg de THC y 20 mg de CBD) al día. Por desgracia, no existen todavía datos análogos con extractos estandarizados de cannabis que contengan otros ratios THC/CBD.

En cuanto a los terpenos, no poseemos actualmente conocimiento preciso acerca de sus acciones biológicas o interacciones farmacológicas con los cannabinoides en nuestro organismo. Es posible que ciertos terpenos puedan facilitar alguna de las acciones terapéuticas de los cannabinoides (por ejemplo, el β-cariofileno la acción antiinflamatoria y el mirceno la acción sedante). Sin embargo, debemos tener asimismo en mente que algunos terpenos podrían ejercer efectos perjudiciales para la salud (por ejemplo, el limoneno y el linalool generan alérgenos dérmicos por oxidación, así como metacroleína, benceno y otros productos tóxicos por combustión). En suma, se requieren sin duda estudios más profundos también en este terreno.

Otra cuestión que se plantea en ocasiones es la del uso de cannabinoides aislados del cannabis frente a cannabinoides sintetizados en el laboratorio. Está claro que para un fitocannabinoide individual no debería haber diferencia química alguna; por ejemplo, el Δ9-THC puro es una entidad molecular única, con la misma composición atómica y estereoquímica independientemente de que se obtenga del cannabis o se produzca en un laboratorio. Sin embargo, sí pueden existir diferencias entre cannabinoides aislados de fuentes naturales u obtenidos en un laboratorio en el caso de que el proceso de síntesis química no se realice correctamente y durante el mismo se generen productos laterales de reacción u otras impurezas. Por ejemplo, existen datos de que dos estereoisómeros del CBD, los denotados como (+)-CBD y (-)-CBD, poseen propiedades biodinámicas diferentes, por lo cual si en un proceso de síntesis se obtienen mezclas de ambos el producto global resultante puede ser de acción farmacológica difícilmente previsible y diferente a la del (-)-CBD presente en el cannabis. En suma, la síntesis de cannabinoides in vitro debe realizarse de manera muy precisa para generar un producto correctamente trazable. En cuanto a los derivados sintéticos de los fitocannabinoides, a pesar de los muchos esfuerzos realizados durante las últimas tres décadas por numerosos laboratorios de todo el mundo, únicamente la nabilona ha llegado hasta ahora al mercado, y sus características farmacológicas (alta potencia activadora del receptor CB1 cannabinoide, errática absorción digestiva, estrecha ventana terapéutica, etc.) no la han permitido convertirse en una alternativa terapéutica válida al THC/dronabinol, Sativex o las preparaciones estandarizadas de cannabis. Por tanto, hoy en día, en el terreno medicinal, debemos ceñirnos esencialmente al empleo de preparaciones de fitocannabinoides o cannabis y no de cannabinoides sintéticos.

En suma, el cannabis es una planta con una composición química compleja y variada, por lo que resulta esencial definir qué quimiotipo(s) preciso(s) de ella se debería(n) ofrecer a un paciente concreto como opción terapéutica más válida. No obstante, grosso modo, el THC es el principal agente terapéutico en las preparaciones más utilizadas de cannabis, esto es, las que poseen ratios THC/CBD elevados, mientras que el CBD lo es en algunas preparaciones menos habituales de cannabis, que poseen ratios CBD/THC elevados. La presencia de CBD puede proporcionar una mayor seguridad y ampliar por tanto la ventana terapéutica del THC. En otras palabras, una combinación de THC y CBD, o una preparación de cannabis rica en THC y CBD, obviamente si está bien estandarizada y trazada, podría considerarse como una "versión terapéuticamente mejorada del THC". Sin embargo, considero que todavía no podemos sustentar firmemente la existencia de un "efecto séquito" en el cannabis más allá de esta posible complementariedad de acción entre el THC y el CBD, sus dos principales cannabinoides. Desafortunadamente es imposible concebir hoy en día la realización de ensayos clínicos con decenas de miles de pacientes para comparar distintos cannabinoides puros, tanto solos como en combinación con otros cannabinoides y terpenos, junto con extractos de cannabis, administrados por distintas vías y para distintas enfermedades. Ello está absolutamente fuera de nuestro alcance en términos económicos, humanos y temporales, especialmente bajo los actuales marcos reguladores tan restrictivos para realizar estudios clínicos con sustancias consideradas como estupefacientes. Por tanto, en términos más realistas, se podría considerar un abordaje multifactorial al problema desde tres niveles complementarios: (a) Estudios preclínicos (en células en cultivo y animales de laboratorio) encaminados a investigar interacciones entre distintos compuestos (cannabinoides y no cannabinoides) desde una perspectiva bioquímica, farmacológica y comportamental podrían sugerir combinaciones candidatas a su uso en terapia. (b) Ensayos clínicos controlados con la selección más adecuada de dichas combinaciones de compuestos podrían proporcionar datos precisos sobre eficacia y seguridad (por ejemplo, dosis y tiempos de tratamiento, parámetros farmacocinéticos). (c) Estudios observacionales con distintos quimiotipos, preparados y vías de administración, principalmente bajo el paraguas de programas de dispensación de cannabis medicinal, podrían proporcionar información acerca de si, por ejemplo, los aceites de cannabis o el cannabis herbal son más eficaces y/o mejor tolerados que el THC y el CBD (solos o combinados entre sí en distintas proporciones).