Conoce a los Expertos: Entrevista a Linda Parker

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

Linda A. Parker, Ph.D. es catedrática en Canadá en investigación de nivel 1 en Neurociencia del comportamiento en la Universidad de Guelph, Guelph, Ontario. Sus innovadores investigaciones estableciendo un modelo de náuseas en roedores e implementando un modelo de vómitos en musarañas han contribuido a descubrir el papel crucial que tiene el sistema endocannabinoide en la regulación de estos angustiosos síntomas.

Conoce a los Expertos: Entrevista a Linda Parker

Su trabajo ha contribuido a nuestra comprensión de la relación riesgo/beneficio de los cannabinoides, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia. La Dra. Parker es actualmente presidenta del Consorcio Canadiense para la Investigación de Cannabinoides (CCIC) y ha recibido el premio Lifetime Achievement de la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides (ICRS) en 2016.

Recientemente ha escrito un libro académico, "Cannabinoides y el cerebro", publicado en 2017 por la editoria del MIT.

Fundación CANNA: Su área de experiencia es el mecanismo molecular de las náuseas y los vómitos. ¿Cómo comenzó a investigar sobre el sistema endocannabinoide? ¿Simplemente por casualidad?

Linda Parker: Me interesaba la aversión condicionada al sabor, una especie de aprendizaje pavloviano que muestran los roedores, que es la forma de aprendizaje más sólida que se conoce. Si los roedores enferman después de ingerir un sabor nuevo, evitarán consumir ese sabor en el futuro. Este aprendizaje ocurre después de un solo apareamiento e incluso si la enfermedad se retrasa varias horas. En su momento, la comunidad científica no aceptaba fácilmente que se pudiera producir un aprendizaje tan sólido, ya entonces se consideraba que el periodo máximo de tiempo transcurrido entre dos estímulos pavlovianos (sabor y enfermedad) para que se estableciera una asociación era cuestión de segundos. Este trabajo resaltó la importancia de comprender la biología del organismo en la investigación de lo que se puede aprender y que sentó las bases de una nueva rama de la psicología: la psicobiología: Psicobiología:

Las ratas y los ratones son especies que han evolucionado sin el reflejo del vómito, por lo que deben ser extremadamente cautos cuando encuentran un alimento que nunca han probado: puede ser tóxico Dado que no pueden vomitar, los roedores se han adaptado mostrando neofobia (miedo a lo nuevo) a sabores nuevos. Después de probar un sabor nuevo, una vez que ha pasado un tiempo determinado sin que enfermen, volverán al alimento y lo devorarán. En mi primera publicación, determinamos que el tiempo para habituarse a la neofobia es de aproximadamente 6 horas y es susceptible de interferir con otro sabor nuevo introducido con un retraso de 0 minutos o 45 minutos, pero no de 90 minutos. Esta es una prueba de memoria muy simple que actualmente utilizan varios laboratorios para investigar la neurobiología del aprendizaje y la memoria.

Entonces, decidí trabajar con Sam Revusky en la Memorial University of Newfoundland, donde había desarrollado una fascinante teoría sobre por qué los sabores nuevos se asociaban tan fácilmente con la enfermedad, la llamada teoría de la interferencia. De hecho, Sam argumentaba que el aprendizaje de la aversión al sabor no es diferente de cualquier otro tipo de aprendizaje, cuando uno tiene en la relevancia biológica del estímulo condicionado (sabor) y el estímulo no condicionado (enfermedad). Considere la rata en la jaula en el laboratorio que está experimentando todos los sonidos, olores y estímulos visuales de las condiciones del laboratorio. A esa rata se le da un sabor nuevo que nunca ha probado antes y, en algún momento más tarde (minutos u horas), se le inyecta un medicamento que produce enfermedad, como el cloruro de litio (LiCl). De acuerdo con la teoría de la interferencia, dos estímulos pueden asociarse fácilmente si no intervienen otros estímulos biológicamente relevantes durante el intervalo entre estímulos.

Durante mis años de posgrado, Harvey Grill y Ralph Norgren de la Universidad Rockfeller publicaron un importante artículo en Science que demostró que, aunque las ratas no vomitan, muestran una respuesta conductual única, denominada arcada (boca abierta que deja al descubierto sus dientes inferiores). Cuando se les infunde por vía oral un sabor que previamente han sido relacionados con enfermedad. Durante la década de 1990, mis alumnos y yo determinamos que la respuesta condicionada de las arcadas solo es producida por fármacos que producen enfermedad y puede servir como modelo preclínico de náuseas en ratas. Las ratas y ratones extrañamente evitan consumir sabores relacionados con casi cualquier fármaco, incluidos aquellos autoadministrados fácilmente o que producen una preferencia condicionada por un lugar, como la morfina y la anfetamina. Sin embargo, solo muestran arcadas a un sabor relacionado con un fármaco que produce una respuesta de vómitos en una especie emética, como un hurón o una musaraña. Fármacos como el ondansetrón, antagonista de 5-HT3 y un clásico fármaco antiemético, evitan que se establezca las arcadas condicionadas producidas por el fármaco emético LiCl, pero no modifican la supresión condicionada del consumo. Por lo tanto, el comportamiento de arcadas es un modelo de náuseas más específico y selectivo que el consumo del sabor relacionado con el fármaco.

Nuestra primera aventura en la investigación de los cannabinoides fue el uso del modelo de arcadas condicionado para demostrar experimentalmente que el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) reduce las náuseas. Raphael Mechoulam leyó el artículo y me envió un mail en el año 2000, sugiriendo una colaboración para comprobar si el cannabidiol (CBD) también puede reducir las náuseas. Entonces, la totalidad de mi programa de investigación dio un giro hacia el fascinante mundo de la investigación con cannabinoides. Todos sabemos lo increíble, colaborador y brillante colaborador que es Raphi para quienes trabajan con él. Me invitó a participar en el congreso de 2002 de la Sociedad Internacional de Investigación de Cannabinoides (ICRS) en Asilomar, California, y me abrió la puerta a una gran cantidad de maravillosas colaboraciones que han orientado la dirección que tomarán mis investigaciones en el futuro.

FC: Las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia son una de las aplicaciones clínicas reconocidas del cannabis. ¿Puede explicar en palabras simples cómo funciona?

LP: Usamos musarañas caseras para investigar el potencial de los tratamientos para reducir el vómito y el modelo de arcadas en ratas para investigar el potencial de los tratamientos para reducir las náuseas. El vómito está bastante bien controlado por los tratamientos antieméticos disponibles actualmente, pero las náuseas están mucho menos controladas. Por lo tanto, nuestro trabajo se ha centrado más en el uso del modelo de arcadas en ratas para descubrir nuevos tratamientos para este trastorno. La rata es una especie mejor para investigar las náuseas que las especies eméticas, ya que reciben las mismas señales de náuseas desde el intestino a las regiones eméticas del tronco encefálico, pero simplemente carecen de la potencia motora del vómito. Por lo tanto, podemos estudiar las señales de las náuseas en ausencia de la confusión con vómitos en ratas.

Con los años, mis alumnos y yo hemos utilizado el modelo de arcadas para identificar un mecanismo neurobiológico que puede regular las náuseas en la corteza insular interoceptiva. En primer lugar, encontramos que el agotamiento de la serotonina en el prosencéfalo con lesiones selectivas de los núcleos cerebrales impidió respuestas de arcadas condicionadas inducidas por LiCl en ratas. Razonamos que la corteza insular puede ser el lugar en la corteza del prosencéfalo en que se regulan las náuseas, porque es donde se producen las náuseas en los seres humanos, además del punto de convergencia de la entrada gustativa y visceral (intestino). Luego, descubrimos que las lesiones selectivas de la corteza insular también impedían la aparición de arcadas condicionadas inducidas por LiCl en ratas, un efecto que imitado por el fármaco antiemético clásico, el antagonista de 5-HT3, ondansetrón, cuando se administró a la corteza insular interoceptiva pero no a la corteza insular gustativa. Además, un agonista de 5-HT3 potenció las arcadas condicionadas inducidas por LiCl en esta misma región y produjo arcadas por sí solo. Por lo tanto, descubrimos que las náuseas parecen "encenderse" en respuesta a la activación de los receptores 5-HT3 postsinápticos excitatorios en la corteza insular interoceptiva..

Dado que los receptores para los cannabinoides (CB1) se encuentran en los terminales nerviosos de las neuronas serotoninérgicas, razonamos que es posible que en este sitio los endocannabinoides actúen para reducir las náuseas en la corteza insular interoceptiva. De hecho, descubrimos que el endocannabinoide, 2-araquidonil glicerol (2-AG), pero no la anandamida, reducía las náuseas actuando sobre los receptores CB1 en la corteza insular interoceptiva. Actualmente estamos utilizando microdiálisis in vivo en la corteza insular interoceptiva para probar la hipótesis de que el 2-AG actúa sobre los receptores CB1 ubicados en las neuronas serotoninérgicas reduciendo la liberación de serotonina producida por un tratamiento nauseabundo.

FC: Usted ha probado casi todos los cannabinoides, tanto naturales como sintéticos, en tus modelos preclínicos. ¿Cuál cree que tiene aplicaciones clínicas más prometedoras y por qué?

LP: Uno de los hallazgos más interesantes en nuestro trabajo sobre cannabinoides / náuseas ha sido identificar el mecanismo de acción del CBD y el ácido cannabidiólico (CBDA) en la regulación de las náuseas, en colaboración con el grupo de Roger Pertwee. Hemos demostrado que en la supresión de las náuseas por ambos compuestos participa su agonismo de los autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A inhibidores en el núcleo del rafe dorsal. El agonismo de estos receptores actúa disminuyendo las descargas de las neuronas serotoninérgicas que se proyectan hacia el prosencéfalo y, por lo tanto, reduce la liberación de serotonina en las regiones terminales, posiblemente incluyendo la corteza insular interoceptiva. Actualmente estamos probando la hipótesis de que el CBD y el CBDA reducen las náuseas al reducir la liberación de serotonina en la corteza insular interoceptiva utilizando microdiálisis in vivo. Descubrimos que cuando se administran por vía sistémica, la CBDA es aproximadamente 1.000 veces más eficaz que el CBD en la reducción de las náuseas inducidas por LiCl usando el modelo de arcadas condicionadas en ratas. De hecho, cuando se combinan dosis sistémicas subclínicas de CBDA y ondansetrón, hay una drástica supresión sinérgica de las náuseas medidas en el modelo de arcadas, posiblemente porque ambas están suprimiendo el impacto de las náuseas que induce la serotonina en la corteza insular interoceptiva. Valdrá la pena realizar un seguimiento de esto en ensayos clínicos con seres humanos.

FC: Debido a su nivel de especialización, ha colaborado con casi todos los grupos de investigación en cannabinoides del mundo. Algunos de estos investigadores están en feroz competencia unos con otros. ¿Cómo ha sido esta experiencia?

LP: He disfrutado muchísimo durante todos estos años de todas mis fabulosas colaboraciones con investigadores, entre los que se incluye Raphi Mechoulam, que me trajo al mundo de los cannabinoides, y también Roger Pertwee, que me aceptó como "psicóloga" en el mundo más difícil de la química / farmacología. Nuestro grupo también ha colaborado con personas tan notables como Keith Sharkey, Aron Lichtman, Alex Makriyannis, Daniele Piomelli, Ben Cravatt, Vincenzo DiMarzo, John Salamone, y, actualmente, Ruth Ross y Per-Vincenzo Piazza. Todas ellas han sido experiencias extremadamente positivas y nunca he experimentado ninguna competencia entre estos grupos en mis interacciones con ellos.

FC: ¿Cómo es su relación con la industria? Usted ha colaborado varias veces con GW pharmaceuticals. Actualmente está floreciendo la industria del cánnabis en Canadá: ¿está en contacto con alguno de los principales grupos canadienses?

LP: He sido muy afortunada en mis interacciones con la industria a lo largo de los años. Nuestro trabajo con GW pharmaceuticals financió a mi estudiante postdoctoral Erin Rock para realizar varios estudios con nuevos cannabinoides que dieron lugar a varias publicaciones revisadas por pares a lo largo de nuestro trabajo. Más recientemente, hemos llevado a cabo una investigación colaborativa y una beca para desarrollo financiada por el National Science and Engineering Research Council (NSERC) de Canadá y Prairie Plant Systems que mantuvo la financiación para la investigación de Erin Rock y dio lugar a varias publicaciones sobre los efectos del CBDA combinado con THC sobre las náuseas, la ansiedad y el dolor. Nunca hemos tenido problemas con la publicación de nuestros resultados en estos entornos.

FC: ¿Qué piensa del uso recreativo del cánnabis? ¿Cuál es su opinión sobre la legalización inminente en Canadá?

LP: Tengo sentimientos algo mezclados sobre este tema. Por un lado, la legalización brinda la oportunidad de regular el cánnabis y acabar con su comercio en el mercado negro. Por otro lado, dada su ilegalidad, se ha realizado muy poca investigación de alta calidad en seres humanos.

FC: Una de las preocupaciones actuales que surge del mayor acceso al cannabis en EE. UU. es el "síndrome de hiperémesis del cánnabis", que es recibido con una mezcla de preocupación y escepticismo. ¿Puede explicarnos qué es y si puede ser peligroso?

LP: Aunque a dosis bajas, el THC reduce las náuseas, recientemente se ha descubierto que a dosis altas en realidad produce náuseas en el modelo de arcadas en ratas. Este efecto bifásico es típico de los cannabinoides. También sabemos que ambos efectos se producen por la acción del THC en el receptor CB1. Actualmente estamos evaluando la hipótesis de que una dosis alta de THC puede producir una regulación por disminución de los receptores CB1 y, posiblemente, una regulación por aumento de las enzimas que degradan los endocannabinoides.

FC: Los pacientes a menudo contactan directamente con los investigadores básicos, buscando desesperadamente respuestas a su situación clínica. ¿Le ha pasado esto a usted? ¿Cómo se enfrenta a ello?

LP: Intento decirles lo que se sabe, en la medida en que puedo aconsejar. También sugiero que lo mejor es hablar con alguien que trabaje directamente con pacientes en lugar de con ratas, como yo.

FC: Recientemente ha escrito un libro publicado por la editorial del MIT: "Cannabinoides y el cerebro". ¿De dónde procedió la idea? ¿Qué le gustaría que los lectores aprendieran del libro?

LP: Fue la inminente legalización del cannabis en Canadá lo que me decidió a escribir este libro con objeto de ofrecer una mejor visión de lo que sabemos y lo que no sabemos sobre los efectos del cannabis. El libro comienza con una introducción al cannabis y al sistema endocannabinoide y luego revisa nuestro conocimientos actuales sobre los efectos de los cannabinoides sobre la regulación emocional, psicosis, aprendizaje y memoria, recompensa / adicción, alimentación, náuseas, dolor, epilepsia y trastornos neurodegenerativos. Se necesita mucha más investigación, especialmente estudios longitudinales a doble ciego y controlados con placebo de alta calidad con seres humanos.

FC: ¿De cuál de sus logros científicos está más orgullosa?

LP: Supongo que las oportunidades que mis alumnos y yo tenemos para interaccionar con algunos de los mejores investigadores del mundo han sido los aspectos más satisfactorios de mi carrera científica. En términos de los logros científicos tanto míos como de mis alumnos, espero que lo mejor esté por venir. Nuestro dominio de las técnicas de microdiálisis para evaluar directamente la hipótesis de que las náuseas se desencadenan por la liberación y acción de la serotonina en los receptores 5-HT3 en la corteza interoceptiva, y posteriormente se desactiva por la acción del 2-AG en los receptores CB1 en esta región finalmente confirmará la historia que ha evolucionado en los últimos 15 años de trabajo en nuestro laboratorio.

FC: ¡Muchas gracias por su tiempo y por compartir esta fascinante historia con nosotros, Linda!