Dispondremos alguna vez de cannabinoides sintéticos con mejores propiedades terapéuticas que los fitocannabinoides?

Por Manuel Guzmán

Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.

Desde hace ya varias décadas, muchos grupos investigadores del mundo, incluidos algunos españoles, han estado forjando una química médica de muy elevado nivel alrededor del sistema endocannabinoide, la cual ha proporcionado numerosos cannabinoides sintéticos (denominados en ocasiones "sintocannabinoides") que constituyen hoy en día herramientas farmacológicas de grandísima utilidad para los estudios preclínicos que realizamos habitualmente en nuestros laboratorios con células y animales de experimentación. Sin embargo, estos ingentes esfuerzos no han conseguido hasta ahora llevar medicamentos eficaces y seguros a la práctica clínica para el beneficio de los pacientes. Veamos a continuación los ejemplos más notorios de ello.

1. Activadores directos de los receptores cannabinoides

Desde hace tiempo se han venido diseñando diversos compuestos (denominados "agonistas" en farmacología) que se unen con mucha avidez al receptor CB1 cannabinoide y lo activan fuertemente. El caso más representativo es la nabilona (Cesamet®), comercializada por la compañía Valeant Pharmaceuticals y aprobada a mediados de la década de los 1980 por la Food and Drug Administration de EE.UU. para el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a quimioterapias oncológicas y del síndrome de desgaste (caquexia) asociado al SIDA. Sin embargo, el uso clínico de esta sustancia, al igual que los estudios realizados con otros compuestos similares, han evidenciado ventanas terapéuticas muy limitadas debido a unos notorios efectos psicoactivos, motivo por el cual no suelen resultar bien tolerados por los pacientes a dosis terapéuticamente eficaces.

En cuanto a los activadores selectivos del receptor CB2 cannabinoide, como los originalmente diseñados por el laboratorio del Prof. Raphael Mechoulam en la Universidad Hebrea de Jerusalén (en colaboración con la compañía Pharmos –hoy en día Yissum-), se trata de compuestos con una adecuada tolerabilidad, ya que están libres de los efectos psicoactivos no deseados que media el receptor CB1 en nuestro cerebro. Sin embargo, de momento no han conseguido, a causa de su reducida eficacia, llegar en su recorrido farmacológico más allá de pequeños estudios en fase II, por ejemplo en el terreno del tratamiento del dolor.

2. Bloqueantes directos de los receptores cannabinoides

Se ha perseguido asimismo la estrategia farmacológica opuesta, esto es, el uso de sustancias (denominados "antagonistas" en farmacología) que se unen al receptor CB1 o CB2 cannabinoide y bloquean su actividad. Los estudios clínicos más sólidos realizados con antagonistas selectivos del receptor CB1 han estado especialmente dirigidos a impedir la activación de la ingesta y el anabolismo (por ejemplo, síntesis y almacenamiento de lípidos) que media el sistema endocannabinoide a través de dicho receptor y, por tanto, a combatir la obesidad. Sin embargo, el sonado fracaso del rimonabant (Acomplia®, de la compañía Sanofi-Aventis, que llegó a estar aprobado por la European Medicines Agency, aunque no por la Food and Drug Administration de los EE.UU.), resultado de sus graves efectos adversos sobre la salud mental de algunos pacientes, tiró por tierra los programas de desarrollo de bloqueantes del receptor CB1 que muchas compañías farmacéuticas tenían en marcha. Nadie ha intentado, por el momento, llevar a la clínica antagonistas selectivos del receptor CB2.

3. Activadores indirectos de los receptores cannabinoides

Los endocannabinoides son sintetizados activamente por las neuronas y otras células de nuestro organismo y, cuando ya han ejercido su acción biológica, son degradados e inactivados mediante enzimas específicas. Por tanto, el bloqueo de dichas enzimas hace que aumenten los niveles de endocannabinoides (y, por tanto, la actividad de los receptores cannabinoides) en localizaciones concretas de nuestro organismo. Esta estrategia farmacológica se ha aplicado ya a otros mediadores químicos de nuestro cerebro, por ejemplo en el tratamiento de trastornos psiquiátricos mediando inhibidores selectivos de la inactivación de monoaminas. Durante los últimos años se ha comenzado a estudiar clínicamente la acción de diversos inhibidores de las enzimas que degradan endocannabinoides. Sin embargo, hace unos años se anunció en Francia el fatal desenlace (un muerto y cinco enfermos graves) de un ensayo clínico llevado a cabo con el compuesto BIA 10-2474, un fármaco sintetizado por la compañía Bial-Portela que inactiva la enzima que degrada el endocannabinoide anandamida (la denominada "hidrolasa de amidas de ácidos grasos", generalmente abreviada como FAAH –del inglés fatty acid amide hydrolase-). Aunque, muy probablemente, este efecto letal del compuesto no fue causado por la elevación de los niveles de anandamida sino por su acción colateral sobre otras dianas moleculares todavía no identificadas, el "asunto BIA 10-2474" puede hacer muy difícil que los inhibidores de la FAAH desarrollados por otras compañías "levanten cabeza", al menos en un futuro cercano.

En medio de este desolador escenario clínico de los sintocannabinoides, los pacientes deben recurrir hoy en día al empleo de cannabinoides de la planta (los denominados en ocasiones "fitocannabinoides"), bien purificados (por ejemplo, THC o CBD), bien (casi siempre) en preparados crudos de cannabis. Ojalá que en el futuro podamos disponer de un arsenal más completo de moléculas farmacológicamente activas sobre el sistema endocannabinoide para incrementar el beneficio terapéutico de los pacientes. Sin embargo, la ubicuidad del sistema endocannabinoide, la naturaleza lipídica de sus ligandos (los endocannabinoides) y la complejidad biológica de sus acciones son algunos factores que convierten este objetivo en "tarea de titanes", especialmente en vista de que cualquier posible medicamento cannabinoide de síntesis tendría que resultar "competitivo" en eficacia, seguridad y coste económico frente a los cannabinoides de Cannabis sativa. La reciente dilucidación de la estructura tridimensional precisa del receptor CB1, tanto en su forma activa (esto es, unida a un agonista del receptor) como en su forma inactiva (esto es, unida a un antagonista del receptor), abre una puerta a la esperanza de poder diseñar racionalmente sintocannabinoides con propiedades terapéuticas más pulidas que las conseguidas hasta ahora.