Dolor y cannabis ¿evidencia o experiencia?

Por Carlos Goicoechea

Carlos Goicoechea es catedrático de Farmacología de la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid, coordinador del "Grupo de Excelencia Investigadora en Dolor" URJC- Santander y del Grupo de Investigación de Alto Rendimiento en Farmacología Experimental Pharmakom de la URJC. Su principal línea de investigación se centra en el estudio del dolor, tanto identificando nuevas dianas farmacológicos como probando fármacos y nuevos tratamientos experimentales que puedan ayudar al paciente con dolor crónico. Su relación con el mundo de los cannabinoides se remonta a principios de este siglo, cuando empezó a colaborar en la identificación de los efectos de estos fármacos en el dolor neuropático. Ha publicado más de 60 artículos y 32 capítulos de libros, participado como ponente en congresos nacionales e internacionales en 95 ocasiones, ha dirigido 16 Tesis Doctorales y recibido 11 premios de investigación. Es secretario de la Sociedad Madrileña del Dolor, miembro del Comité Editorial de la Revista de la Sociedad Española del Dolor y vocal del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario Fundación Alcorcón de Madrid.

El dolor, como enfermedad crónica reconocida en el último Catálogo Internacional de Enfermedades (https://icd.who.int/es), puede ser definido como primario o secundario, es decir puede ser la consecuencia de una alteración fisiológica demostrada (secundario) o bien tener un origen no determinado (primario). En cualquier caso, sea primario o secundario, cada vez hay menos dudas de que el dolor, el dolor crónico, es una enfermedad, y como tal, deber ser abordada de forma individualizada, sin dejar de tratar, por supuesto, la patología que lo originó.

El abordaje del dolor crónico no es sencillo. No puede serlo. Se trata de una enfermedad en la que confluyen factores fisiológicos, claro, pero también factores psicológicos. Y también factores económicos, y factores sociales, y factores culturales....Y ello supone que, si no se abordan todos ellos de forma simultánea, es muy posible (casi seguro) que el resultado final no será el esperado. Pero no es fácil. No estamos preparados, no tenemos ni el hábito, ni la estrategia, ni las herramientas necesarias para hacer un abordaje desde todos esos puntos de vista.

Para entender la complejidad del abordaje y tratamiento del dolor, es necesario hacer un breve repaso del sistema nociceptivo y de los cambios fisiopatológicos que se producen como consecuencia de un estímulo nociceptivo mantenido en el tiempo. Diferenciar Dolor y Nocicepción es muy importante a la hora de entender la capacidad que tenemos, desde un punto de vista farmacológico, para modular el dolor.

Sistema nociceptivo y dolor

La presencia de un estímulo nociceptivo nos indica que algo no funciona correctamente. Ese algo puede ser externo (un pinchazo, una quemadura) o interno (una fractura, una infección). En ambos casos, el organismo dispone de un sistema muy especializado que detecta, transmite y modula (en cierta medida) esa información, que refleja un estímulo potencialmente dañino; es el sistema nociceptivo. Está formado por neuronas que envían el mensaje a la médula espinal y, desde ahí, hacia el cerebro. En el cerebro se identifica la localización e intensidad del estímulo, éste adquiere sus componentes emocionales y, al llegar a la corteza prefrontal, la información se hace "consciente" y se convierte en Dolor (Goicoechea y Martín, 2006).

Existen sistemas endógenos de control del dolor: neuronas que son capaces de modular la transmisión de la señal nociceptiva para disminuir la intensidad con la que el mensaje alcanza el cerebro. Estos sistemas se localizan en la médula espinal. Algunos forman parte de circuitos locales, medulares, pero, en otros casos, son vías que se generan en el cerebro, neuronas que, de forma "descendente", llegan a la médula para frenar la comunicación nociceptiva (D'Mello y Dickenson, 2008). Estas vías descendentes no se pueden activar de forma voluntaria pero sí pueden estimularse mediante el ejercicio físico moderado, las expectativas positivas, el entrenamiento psicológico, etc.

El sistema nociceptivo informa de cualquier situación que puede ser dañina y peligrosa para la integridad del individuo, por eso provoca una respuesta desagradable, para que el animal escape, huya de esa situación y se proteja; o para que evite una conducta determinada. Y, además, se crea una memoria para que evite volver a ponerse en esa tesitura; el dolor y la memoria van siempre de la mano, para bien y para mal (Fairhurst y cols., 2012; Ji y cols., 2003).

El dolor es una señal de alarma. Y, por eso, porque su mantenimiento es fundamental para garantizar la supervivencia (nos recuerda que hay algo que evitar, que hay algo que combatir), los sistemas de atenuación del dolor nunca (o casi nunca) son eficaces al 100%. Más aún, en caso de que la señal de alarma no desaparezca, todo se encamina a amplificar la activación del sistema nociceptivo, a exagerar la información y amplificar su transmisión, para intensificar esa alarma (Basbaum y cols. 2009).

Y entonces surgen una serie de cambios que convierten al dolor en una enfermedad en sí misma, en un proceso que evoluciona de forma independiente a la causa que lo originó y que tiene como fin último aumentar la cantidad de información, tanto la que alcanza el cerebro, con la interpretación que se hace allí, en la corteza prefrontal.

Cuando el dolor se cronifica, el sistema nociceptivo se modifica completamente: las vías (neuronas) encargadas de transmitir estímulos nociceptivos lo hacen de forma aumentada, y los sistemas endógenos responsables de controlar esa información son menos eficientes (Ji y cols., 2018). Y las emociones generadas en el sistema límbico se sobreexpresan, y todo el sistema se amplifica (McCarberg y Peppin, 2019). Y los pacientes con dolor crónico no sienten su dolor, ni su entorno, de la misma manera, lo que, por supuesto, modifica su vida de forma significativa.

Por todo ello, el abordaje farmacológico del dolor debe tener en cuenta toda la complejidad que supone el dolor crónico, y adaptarse a sus características (tipo de dolor, duración, localización, etc.). Para ello pueden emplearse fármacos analgésicos antiinflamatorios, paracetamol, opioides, antidepresivos (no van dirigidos a tratar la depresión, sino a potenciar los sistemas moduladores descendentes) neuromoduladores, etc (Schug y Goddard, 2014).

La selección de la terapia farmacológica debe ser personalizada, y adaptada al tipo de dolor y a las características de los fármacos, pero también, por supuesto, del paciente. Los efectos beneficiosos de un tratamiento para el dolor pueden deberse a su acción sobre las vías nociceptivas (efectos periféricos), o sobre la percepción que el paciente tiene de esos estímulos, sobre cómo se enfrenta a la experiencia del dolor (efectos centrales).

Sistema endocannabinoide y dolor

El sistema endocannabinoide es un sistema neurotransmisor inhibidor, es decir está formado por sustancias que interaccionan con receptores capaces de disminuir la actividad de las neuronas. Se trata de sustancias (anandamida, diacil-glicerol, etc..) que se generan "a demanda", y que disminuyen la actividad neuronal (Gómez-Ruiz y cols., 2007).

El sistema endocannabinoide está presente a lo largo de todo el sistema nociceptivo: hay receptores cannabinoides CB1 en los nociceptores, en las neuronas espinales y cerebrales. Por eso, desde su descubrimiento, a mediados del siglo pasado, se ha buscado cómo estimularlo farmacológicamente para poder disminuir la transmisión (nociceptores) e interpretación (cerebro) del dolor (Martín Fontelles y Goicoechea García, 2008).

Además de estar presentes en las neuronas nociceptivas, existen receptores cannabinoides (CB2) en las células del sistema inmune (Bie y cols., 2018). Esas células que se activan cuando detectan un daño o peligro y que provocan una respuesta inflamatoria que, en general, suele suponer una mayor respuesta nociceptiva (porque estimulan receptores localizados en los nociceptores, siempre con la "idea" de asociar daño y dolor, para generar la memoria de evitación del daño). Y existe además el sistema neuroinmune, células gliales (microglía y astrocitos) en las que los receptores cannabinoides CB2 también están presentes, y que son responsables, en el Sistema Nervioso Central, de la neuroinflamación que contribuye a la cronificación del dolor (Wang, 2019).

El uso de agonistas cannabinoides en animales de laboratorio demostró, desde el principio, que la activación del sistema endocannabinoide producía efectos analgésicos (antinociceptivos, por ser más correcto) (Lynch, 2005). Los animales tratados con estos fármacos mostraban un umbral elevado de respuesta al dolor, es decir tardaban más en responder. Esto se comprobó en distintos modelos de dolor animal (agudo y crónico, nociceptivo y neuropático) (Pascual y cols., 2005; Burgos y cols., 2010). También desde el principio se comprobó que la estimulación del sistema endocannabinoide se acompañaba de efectos psicoactivos, es decir de efectos a nivel cerebral, que se identificaban con los que provoca el cannabis cuando se emplea como sustancia recreativa (Fride y cols., 2006).

Son precisamente esos efectos a nivel cerebral los que han supuesto un problema a la hora del desarrollo de fármacos cannabinoides para el dolor. El tratamiento del dolor crónico supone emplear un fármaco de forma continuada para intentar llevar a cabo una vida lo más "normal" posible, por lo que los efectos psicoactivos pueden ser un problema muy relevante a la hora de emplear estos fármacos en pacientes crónicos.

Existe, sin embargo, una interesante posibilidad de modular farmacológicamente el sistema endocannabinoide sin provocar efectos psicoactivos, que es actuar sobre los receptores CB2 localizados en el sistema inmune y las células gliales de la médula espinal. Estas células, proinflamatorias y que contribuyen a la cronificación del dolor, pueden ser inhibidas eficazmente con agonistas del receptor CB2 (Beltramo, 2009).

Aunque hasta el momento no ha habido ningún agonista cannabinoide sintético que haya demostrado una elevada eficacia como analgésico, a menos a nivel clínico, existe mucho interés en el desarrollo de agonistas cannabinoides selectivos que puedan aportar un buen efecto analgésico con escasos efectos secundarios, bien porque sean selectivos de receptores CB2, o bien de receptores CB1, pero sin capacidad para acceder al SNC (Cumella y cols., 2012; Mulpuri y cols., 2018).

Cannabis y dolor

Uno de los primeros usos medicinales del cáñamo fue el tratamiento del dolor. Y sigue siéndolo. El cannabis medicinal tiene como una de sus primeras indicaciones el dolor, aunque sigue existiendo controversia, en algunos ámbitos al menos, sobre su utilidad como tratamiento analgésico.

El uso de la planta para el tratamiento del dolor se ha generalizado en los últimos años, siendo tremendamente variada la forma de consumirla (fumada, inhalada, ingerida, tópica—en forma de crema,...), la variedad empleada, la concentración en principios activos, etc... (Grant y cols., 2012). Esto hace tremendamente complicado obtener certezas de la actuación del cannabis en el dolor, es decir diferenciar si actúa sobre la percepción del dolor en sí misma, o en la forma de percibir e interpretar cualquier tipo de sensación externa.

El método que permite comprobar si un medicamento, un tratamiento, o una técnica, es eficaz en el tratamiento de una patología, es el ensayo clínico. No es lo mismo la evidencia clínica con apoyo estadístico que la experiencia clínica, basada en el uso y el tratamiento diario. La experiencia clínica debe ser la base de la que salen las hipótesis de trabajo a desarrollar en el ensayo clínico. Es necesario siempre dar ese paso, para poder confirmar que la observación puede generalizarse para abarcar a un grupo mucho más amplio de pacientes, y poder desarrollar tratamientos con amplia utilidad terapéutica y pocos (o asumibles) efectos secundarios.

Aunque la situación está cambiando rápidamente, no existen demasiados (al menos, no suficientes) ensayos clínicos bien diseñados que permitan analizar el efecto real del cannabis en el abordaje de los distintos tipos de dolor. Diferencias, como ya se ha comentado, en las formulaciones, en el tipo de paciente, en la duración del tratamiento, en la variable a considerar (por ejemplo, no es lo mismo valorar solo la intensidad subjetiva del dolor que la calidad de vida, por ejemplo) etc, etc, hacen que no sea sencillo extraer conclusiones que sean, por decirlo de algún modo, universales (Whiting y cols, 2015; Schrot y cols., 2016)

No se trata de hacer aquí una revisión de todos los estudios publicados hasta el momento, se incluyen en la bibliografía aquellos que se consideran más útiles o relevantes (son numerosos y figuran en la bibliografía), pero se pueden proponer una serie de conclusiones.

No existe evidencia suficiente de que deba emplearse en situaciones de dolor agudo, aunque en estudios de baja calidad ha demostrado que sus efectos analgésicos sean superiores a placebo (Gazendam y cols., 2020). En dolor crónico, donde existen más estudios publicados, las conclusiones indican que el cannabis puede emplearse en aquellas situaciones en las que no se hayan conseguido resultados satisfactorios con otros tratamientos para los que existen más evidencia (First y cols., 2020, Fisher y cols., 2019). Es más eficaz que un placebo, pero los efectos secundarios, aunque no suelen ser graves, no son despreciables en cuanto a su frecuencia, ni en cuanto a sus características: suele describirse como frecuentes: sedación, confusión y desorientación, entre otros. Uno de dolores que más sufrimiento provoca en el paciente es el dolor neuropático, difícil de tratar debido a la complejidad de su fisiopatología. En este tipo de dolor, el cannabis produce un efecto analgésico moderado, con efectos secundarios que pueden ser tolerables en la mayoría de los casos, en función de la gravedad de la patología (Mücke y cols, 2018). En el dolor oncológico, como en el resto de dolores, la eficacia es moderada y discutida (Meng y cols., 2020), aunque puede ser beneficioso su uso debido a que, además, puede disminuir algunos de los efectos secundarios del tratamiento oncológico con quimioterapia, como puede ser las náuseas y vómitos (Chung y cols., 2020).

Los países donde ya se está empleando el cannabis medicinal para el tratamiento del dolor proponen su uso en pacientes bien seleccionados, siempre bajo estricto control médico y conociendo bien el origen del producto que se emplea (Ko y cols., 2016).

En conclusión, parece claro, existe un "hueco" para el uso del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento del dolor crónico, en situaciones en las que el dolor no se resuelve con otros fármacos o bien si los efectos secundarios de estos son inasumibles por el paciente. La eficacia depende mucho del paciente, de la patología y del producto que se emplee y no pueden establecerse conclusiones generales. Los efectos secundarios, aunque en general no son graves, tampoco son infrecuentes y afectan a la esfera cognitiva, por lo que son necesarios más estudios, bien diseñados y, sobre todo, comparados no sólo con placebo sino con otros tratamientos para poder definir de forma más precisa su ámbito de uso (Moore y cols., 2020).

TIPO DE DOLOR Resultados CONCLUSIONES
Dolor agudo No existe evidencia suficiente de que sus efectos analgésicos sean superiores a placebo. Los efectos secundarios pueden ser importantes. No se recomienda su uso en este tipo de dolor.
Dolor neuropático Efecto analgésico moderado con efectos secundarios tolerables en la mayoría de los casos Se puede emplear cuando no funcionan otros tratamientos (tercera/cuarta línea).
Dolor oncológico Efecto analgésico moderado, además de efecto antiemético relevante en este tipo de dolor Para pacientes refractarios a otros tratamientos.
Dolor crónico no oncológico, no neuropático Poco evidencia y a menudo igual a placebo No se recomienda su uso.

 

Nocicepción, sistema nociceptivo Sistema responsable de la transmisión de un estímulo potencialmente nocivo, desde la periferia hacia los centros superiores del Sistema Nervioso Central
Nociceptores Neuronas (células nerviosas) responsables de detectar los estímulos nocivos y transmitirlos a la médula espinal
Receptor Proteína o conjunto de proteínas, localizada generalmente en la superficie de la célula, que sirve para activar el nociceptor en respuesta a distintos estímulos potencialmente nocivos
Médula espinal Estructura en la que producen la integración (y modulación) de toda la información procedente de la periferia
Corteza somatosensorial Centro nervioso localizado en el cerebro responsable de identificar la localización e intensidad del estímulo nociceptivo originado en la periferia
Sistema límbico Centro nervioso localizado en el cerebro responsable de generar las emociones asociadas a los estímulos periféricos (nociceptivos o no)
Corteza prefrontal Centro nervioso donde se integran toda la información procedente de las distintas estructuras cerebrales y se genera el Dolor.
Sistema inmune Sistema de defensa formado por distintas células (linfocitos, mastocitos, macrófagos..) que, mediante la respuesta inflamatoria buscan resolver situaciones de agresión y daño (tanto externas como internas)
Sistema neuroinmune Células llamadas gliales (astrocitos, microglía,...) que, estimuladas por las neuronas del sistema nervioso central, pueden liberar sustancias proinflamatorias que contribuyen a la cronificación del dolor.
Neurotransmisor Sustancia generada por una neurona y capaz de unirse a receptores localizados en otras neuronas, con el fin de modular su actividad. Pueden ser excitadores (si aumentan la actividad de la neurona) o inhibidores (si disminuyen la actividad).
Agonista Sustancia (natural o de síntesis) que es capaz de unirse a un receptor y estimularlo, provocando una respuesta en la célula.
Dolor nociceptivo Dolor provocado por la existencia de un estímulo nocivo periférico, identificable, puede ser muscular, óseo, visceral,..
Dolor neuropático Dolor provocado por la existencia de una lesión del sistema nervioso somatosensorial, el responsable de transmitir y regular las sensaciones (dolor, pero también tacto, temperatura...)

 

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