Fibrosis pulmonar idiopática, el sistema endocannabinoide y los cannabinoides

Por Raquel Peyraube

Dra. Raquel Peyraube es Doctora en Medicina y especialista en Uso Problemático de Drogas, con formación en Psiquiatría, Toxicología, Psicoterapia Psicoanalítica, en temas de Infancia, Adolescencia y Exclusión social y cuenta con 28 años de experiencia. A lo largo de su desempeño ha hecho contribuciones en capacitación, prevención, tratamiento y reducción de daños, incluyendo desarrollos teóricos y metodológicos innovadores con énfasis en cuestiones éticas. ExDirectora Clínica de ICEERS, en la actualidad es asesora ad hoc de la Secretaría Nacional de Drogas de Uruguay en la reforma de la política pública de drogas y del Instituto de Regulación y Control del Cannabis. Es investigadora clínica y miembro de equipos de investigación para el monitoreo de la ley en Uruguay. Integra varios comités científicos internacionales y es miembro activo de la IACM (International Association for Cannabinoid Medicines). Actualmente, dedicada al desarrollo de ensayos clínicos, a la educación médica en cannabis medicinal, la difusión de información y consultorías para la Reforma de las Políticas de Drogas en distintos países.

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), también conocida como Fibrosis Intersticial Difusa, es una enfermedad sin cura ni causa conocida (idiopática) que se caracteriza, como su nombre lo indica, por una cicatrización fibrótica difusa del tejido pulmonar. Este proceso determina una sustitución del tejido noble pulmonar por un tejido fibrótico y como consecuencia de estos cambios, el pulmón pierde elasticidad y se torna un órgano rígido. El avance del proceso fibrótico evolutivamente entorpece hasta comprometer severamente la función respitatoria, pues ese tejido no es apto para los intercambios gaseosos (ingreso de oxígeno y eliminación de anhídrido carbónico) que suponen la función respiratoria.

Es una enfermedad muy poco frecuente. Se estima que afecta a alrededor de 5 millones de personas en todo el mundo y se presenta con una frecuencia levemente mayor en hombres que mujeres. La edad de inicio suele ubicarse entre los 55 y 66 años, pero puede tener un inicio más temprano en algunos casos. Algunas formas de esta enfermedad son de incidencia familiar.

Hasta el presente se desconoce su causa o causas. Tampoco por qué algunas personas se afectan y otras no, aún con exposición a los mismos factores postulados para su génesis. Sin embargo, se cuenta con alguna información e hipótesis de su etiopatogenia. Así, se han postulado múltiples causas que incluyen desde componentes genéticos, pasando por contaminantes ambientales, origen infeccioso y la exposición a algunos medicamentos y a humo de tabaco.

Los síntomas incluyen dificultad respiratoria progresiva a medida que avanza la enfermedad. Los niveles de oxigenación de la sangre van cayendo primero frente a las actividades habituales y luego frente a movimientos mínimos. Esta evolución por lo general es rápida, pudiendo ir de unos meses hasta unos pocos años, pero también hay casos de evolución lenta.

Otros síntomas son la tos generalmente seca, fatiga y fiebre. Cuando los niveles de oxigenación caen, aparece la cianosis, es decir la coloración azulada de labios y uñas. Como en otras enfermedades pulmonares pueden presentarse la deformación de los dedos en palillos de tambor.

La fibrosis pulmonar con la pérdida de las vasculatura fina del pulmón termina afectando al corazón por aumento de la presión en las arterias pulmonares contra la que el corazón debe bombear para mandar la sangre al pulmón a oxigenarse.

El tratamiento se orienta a aliviar los síntomas y a intentar retardar la evolución de la enfermedad. En este sentido, básicamente se utilizan dos medicamentos que cuentan con aprobación para tratar la FPI: la pirfenidona y el nintedanib. Con el avance de la enfermedad los pacientes deben contar con oxígeno en domicilio y a donde quiera que vayan (dispositivos portátiles). La rehabilitación respiratoria y fisioterapia pueden contribuir con el alivio de los síntomas durante un tiempo. En algunos casos se llegará al planteo del trasplante pulmonar.

En este estado del conocimiento y de las posibilidades terapéuticas de la FPI, en la conferencia de ICRS de Montreal (junio 2017), se presentó un trabajo que estimé de particular importancia e interés en la medida que, como se ha dicho antes, poco tenemos para ofrecer a estos pacientes con un pronóstico muy comprometido.

Este hecho coincidió con que he tenido dos consultas por esta enfermedad. Cabe señalar que es frecuente que personas que tienen enfermedades con pronósticos comprometidos o para las que los tratamientos son de baja eficacia o con muchos efectos adversos consulten por la posibilidad de agregar tratamientos en base a cannabis.

Mi razonamiento clínico me había hecho plantearme la posibilidad de utilizar cannabidiol por su potente acción antiinflamatoria, a pesar de que las evaluaciones de tratamientos antiinflamatorios en esta patología no han mostrado reducir la respuesta fibrótica. Esto se debería a que aparentemente el mecanismo de activación de la fibrosis no sería como respuesta a un proceso inflamatorio desencadenante de la misma.

Un grupo de investigadores de USA ha propuesto el receptor CB1 como diana terapéutica para el tratamiento de la FPI en asociación con otra diana terapéutica para intentar mejorar la eficacia antifibrótica (Cinar R et al1). Es sabido que los endocannabinoides actuando por vía del receptor CB1 promueven la fibrosis a nivel hepático, cardíaco, renal y en la fibrosis pulmonar inducida por radiación. Dado que el papel de estos compuestos no está claro en la FPI, los autores intentaron identificar su rol en la patogénesis compleja y multifactorial de esta enfermedad, al tiempo que formularon la hipótesis de si se incidía en varios de los mecanismos implicados, tal vez se pudiera mejorar la eficacia terapéutica.

La actividad de la sintasa inducible por oxido nitroso, iNOS (por su sigla en inglés) se encuentra aumentada en la FPI y este aumento se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Los inhibidores de esta enzima, en modelo animal (ratones) han demostrado tener un efecto antifibrótico.

En su investigación los autores evaluaron la actividad endocannabinoide y del receptor CB1, así como la iNOS, y tanto en humanos como en el modelo animal homólogo. Igualmente evaluaron el potencial terapéutico en ratones de una molécula sintética de administración oral inhibidora tanto del receptor CB1 como de iNOS. El estudio lo hicieron en muestras de pulmón tanto humanas como animales. Encontraron que la anandamida estaba aumentada tanto en pacientes con FPI como en los animales en los que se indujo la fibrosis pulmonar, y que este aumento se acompañaba de una agravación de la función pulmonar (medida por los tests de función pulmonar). En los pulmones de los animales, este aumento se correlacionaba con una agravación de la función pulmonar. Dentro de los hallazgos se verificó una disminución de la expresión FAAH (Faty Acid Amine Hydrolase), enzima que degrada la anandamida, lo que evidentemente contribuye aún más a la elevación de estos niveles. También encontraron un aumento significativo e independiente uno del otro, de los niveles de CB1 y de iNOS en los pacientes con FPI severa. Igualmente, la activación de CB1 en los macrófagos (células activas en los procesos inflamatorios) se asoció a un estado proinflamatorio y profibrótico, y una expresión aumentada del factor-5 regulador del interferón.

El bloqueo simultáneo del receptor CB1 a nivel pulmonar y de iNOS con la molécula experimental administrada mejoró drásticamente la sobrevida de los animales. Los autores concluyen que el bloqueo simultáneo de ambos aumenta la eficacia terapéutica antifibrótica.

Ahora bien, como se dijo antes, ha sido señalado que los tratamientos con antiinflamatorios en los pacientes con FPI no han dado los resultados esperables que corresponderían a una fibrosis secundaria a un proceso inflamatorio. Es decir que si la fibrosis fuera consecuencia de un proceso inflamatorio, como ocurre habitualmente, inhibir la respuesta inflamatoria con antiinflamatorios, debería mejorar la fibrosis.

Obviamente aún queda por dilucidar el mecanismo implicado en la FPI, pero los resultados de este estudio abren una puerta de esperanza para estos pacientes, en la medida que aparentemente la acción bloqueadora simultánea sobre iNOS y CB1 mejoraría la eficacia del tratamiento antifibrótico. De este modo, podríamos encontrarnos en la antesalda de un tratamiento para estos pacientes, que si no curativo, por lo menos retardaría la evolución de la enfermedad de manera significativa con respecto a los tratamientos actuales.

De otra parte, el CBD ha demostrado modular los niveles de anandamida en más o en menos en distintos procesos patológicos. A pesar de no tener evidencia científica de su potencial efecto benéfico en la FPI, cabe preguntarse si por sus mecanismos de acción el CBD podría también tener esta doble acción simultánea a nivel pulmonar y particularmente en la FPI: regulación en menos de los receptores CB1 por su acción antagonista CB1, sumada otra de sus acciones que es precisamente reducir la expresión de enzimas proinflamatorias, entre las que se cuenta precisamente iNOS a través del antagonismo del NFκB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) por activación de los receptores PPAR-γ.

Dada la seguridad en el uso de CBD (bien medicado e indicado tiene un bajo nivel de efectos adversos que suelen ser de leves a moderados) y en función de la ausencia de tratamientos eficaces, estimo que podría intentarse adicionar a los tratamientos que siguen los pacientes, dosis de cannabidiol que podrían oscilar entre 100 y 300mg/día, dependiendo de la tolerancia y también de las posibilidades económicas.

Frente a la ausencia de una regulación lícita en la mayoría de los países que contemple además la subvención de estos productos para el uso medicinal, lamentablemente el factor económico tiene incidencia en las posibilidades de los pacientes de acceder a productos de calidad farmacéutica y en dosis adecuadas a sus patologías.

Bibliografía

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