Por Erhan Yarar
El Dr. Erhan Yarar es doctor en medicina traslacional con 20 años de experiencia en el ámbito de la oncología pediátrica y de adultos, la endocrinología y, más recientemente, la psiquiatría. Se graduó en la Universidad de Hacettepe/Turquía y ha recibido varios certificados de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard/Estados Unidos. Ha realizado varias colaboraciones médicas en el tratamiento de pacientes en diversas partes del mundo, como Estados Unidos, Japón, Israel, Alemania, Turquía y Chipre. Aplica la medicina alternativa y complementaria junto con la medicina convencional. Es miembro emérito de la International Cannabis Research Society y de la ICANNA. Tiene experiencia en la aplicación de cannabinoides como CBD, THC, CBG y un amplio conjunto de terpenos a sus pacientes. Ha escrito muchos artículos, entre ellos también sobre la depresión, la diabetes y otras condiciones médicas en relación con el sistema endocannabinoide y el potencial de los cannabinoides en los protocolos de tratamiento médico.
Por Tanja Bagar
La Dra. Tanja Bagar es microbióloga con un doctorado en Biomedicina. Ha adquirido una amplia experiencia en investigación en biotecnología, biología molecular y señalización celular en laboratorios en Eslovenia, Alemania y Reino Unido. Su enfoque se ha centrado principalmente en el sistema endocannabinoide y las sustancias activas de cannabis/cáñamo. Su trabajo condujo a la formación del Instituto Internacional de Cannabinoides (ICANNA), donde es CEO y presidenta del Consejo de Expertos. También es directora adjunta y responsable de I+D en una empresa ambiental. También está activa en el ámbito académico. Es profesora de microbiología y decana del programa de maestría de Ecoremediaciones de la Facultad Alma Mater Europaea.
El envejecimiento es un conjunto de cambios en un organismo que conduce progresiva y deletéreamente a un declive general de sus funciones biológicas, haciéndolo más propenso a la enfermedad y, en última instancia, a la muerte. Aunque es muy difícil desentrañar la complejidad de este proceso, que incluye causas genéticas y medioambientales, cada vez hay más pruebas que apuntan a un papel fundamental del sistema inmunitario.
Con el paso del tiempo, nuestro sistema inmunitario se dirige hacia un lento e inexorable declive funcional, generalmente unido a un estado inflamatorio de bajo grado y, en algunas patologías, a una respuesta inflamatoria excesiva. Este estado de inflamación crónica local o generalizada (que viene acompañado de fenómenos típicos de envejecimiento celular como la pérdida telomérica, el estrés oxidativo, los defectos del ADN) daña todos los órganos, lo que conduce con el tiempo al desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como la osteoporosis, la artrosis, la aterosclerosis, los trastornos neurodegenerativos y el cáncer. En este artículo se exponen algunos aspectos sobre cómo revertir y modificar el proceso de envejecimiento utilizando el cannabidiol (CBD) para una longevidad más saludable.
La homeostasis se define como un proceso de autorregulación por el que los sistemas biológicos tienden a mantener la estabilidad mientras se ajustan a los cambios del entorno. Si la homeostasis es satisfactoria, la vida continúa; si el mantenimiento de la homeostasis no es satisfactorio, la bioquímica de este organismo está en peligro y puede dar lugar a la enfermedad o la muerte. Con todas las complejidades de un organismo multicelular, todas las comunicaciones celulares, las mutaciones genéticas y las influencias medioambientales, ¿cómo consigue nuestro cuerpo mantenerse en homeostasis? La respuesta es el ECS (por sus siglas en inglés). Está presente en casi todo el cuerpo humano y su función es proteger o restablecer la homeostasis del organismo. El ECS es uno de los sistemas importantes, si no el más importante, de nuestro cuerpo. Su papel en la función hemostática de nuestro cuerpo es innegable, y su abanico de efectos es increíble. Además, también desempeña un papel importante en las enfermedades apocalípticas, la función hipocondrio y la función cerebral. El ECS también ejerce un profundo efecto en los procesos de regulación de nuestro organismo.
El ECS no sólo puede proporcionar respuestas para enfermedades sin cura conocida, sino que podría cambiar la forma en que abordamos afecciones y síntomas en medicina. Tomar como objetivo este sistema nos permitiría cambiar nuestro enfoque de las intervenciones farmacológicas invasivas (es decir, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para la depresión, las benzodiacepinas para la ansiedad, las quimioterapias para el cáncer) para descubrir el misterio de por qué el cuerpo no logra mantener la homeostasis. En los últimos años, la investigación farmacológica se ha centrado en el desarrollo de compuestos sintéticos que, al modular el ECS, podrían convertirse en fármacos potenciales.
Los cannabinoides han demostrado tener una actividad inmunomoduladora bien documentada y efectos neuroprotectores y antioxidantes, lo que los convierte en buenos candidatos como moléculas antienvejecimiento. También los compuestos que modulan la unión y el metabolismo de los endocannabinoides podrían ser eficaces como agentes terapéuticos contra el envejecimiento. En el contexto de los complejos mecanismos de regulación, los ECB pueden desempeñar un importante papel en virtud de sus efectos neuro e inmunomoduladores, en el sistema nervioso central y periférico. Una de las opciones para la modulación del ECS es la implementación del cannabidiol no psicoactivo o CBD.
Los antioxidantes son sustancias químicas que disminuyen o previenen los efectos de los radicales libres. Ceden un electrón a los radicales libres, reduciendo así su reactividad. Los antioxidantes pueden reducir la formación de radicales libres, eliminarlos o mejorar su degradación. A diferencia de otros cannabinoides, el CBD contiene dos grupos fenólicos. Es un potente antioxidante y este efecto se consigue mediante varios mecanismos celulares, entre ellos la inhibición del estrés oxidativo y la prevención de la generación de especies reactivas del oxígeno. El estrés oxidativo, resultante de una sobreproducción de las ROS (por sus siglas en inglés), está relacionado con numerosos efectos negativos y puede conducir al desarrollo o a la exacerbación de diferentes estados patológicos y es un importante contribuyente al envejecimiento y a los síntomas relacionados con la edad. Las investigaciones han demostrado que el sistema endocannabinoide puede modular el estrés oxidativo y el cannabidiol tiene un potente efecto antioxidante. El CBD muestra propiedades farmacoterapéuticas prometedoras, ya que carece de efectos psicoactivos, tiene un perfil de seguridad muy bueno y propiedades antioxidantes.
Otra diana de los cannabinoides que resulta importante en el envejecimiento son los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPARs). Se trata de una familia de receptores nucleares que actúan como factores de transcripción que regulan la expresión de una gran cantidad de genes implicados en el metabolismo, la reacción inmunitaria, la diferenciación celular y una gran variedad de cambios celulares y respuestas adaptativas. Los PPARs son activados por un gran número de moléculas lipídicas tanto endógenas como exógenas, incluyendo fitocannabinoides y endocanabinoides, así como compuestos similares a los endocanabinoides. El CBD actúa como agonista de los PPARs y algunos de los efectos probados del CBD se deben a este agonismo (atenuación de la neuroinflamación y la neurodegeneración). Los agonistas de PPAR-γ activan directamente los genes del aparato sensor de la glucosa en el hígado y en las células β del páncreas. Sabiendo lo importante que es la estabilidad de la glucosa en sangre y la respuesta adecuada de la insulina para el cuerpo sano y cómo esto se desregula con la edad, es evidente que los efectos que el CBD ejerce a través de los receptores PPAR-γ son fundamentales en el envejecimiento saludable. El CBD podría incluso servir de base para el diseño de nuevas sustancias contra la resistencia a la insulina y la obesidad, que actúen como agonistas de PPAR-γ y favorezcan un envejecimiento saludable y prolonguen la vida, protegiendo el hígado y el páncreas y asegurando niveles estables de azúcar en sangre.
Es un hecho conocido que el estrés provoca y acelera el envejecimiento. Se ha demostrado que el CBD equilibra el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal de la respuesta al estrés y también se ha descrito que tiene acciones antidepresivas. El CBD regula la producción de hormonas en el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas suprarrenales. Incluso se ha demostrado que modula la percepción de los estímulos de estrés. Por varios de estos efectos, el CBD ejerció un efecto general de equilibrio en la respuesta al estrés, reduciendo los picos de cortisol y protegiendo los tejidos del daño inducido por el cortisol. Los efectos antidepresivos del CBD también están mediados por varias vías que implican la activación de los receptores 5-HT1A, pero también los efectos que el CBD tiene sobre las citoquinas proinflamatorias, las especies de radicales libres y los oxidantes. En los últimos años, un gran número de pruebas ha demostrado su importancia en la etiología de la depresión. Una de las explicaciones de los efectos del CBD es que el estrés oxidativo afecta negativamente a la función de las células gliales y provoca daños en las neuronas del cerebro, y el CBD contrarresta estos efectos adversos.
Los modelos preclínicos han proporcionado una gran perspectiva del proceso de envejecimiento con datos consistentes que apuntan al papel de la secreción/sensibilidad a la insulina y la hormona del crecimiento en la modulación de la longevidad. La secreción de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1, disminuye con el tiempo hasta que sólo se pueden detectar niveles bajos en individuos de edad ≥60 años, esto se conoce como la somatopausia. Aunque es bien sabido que el aumento de la sensibilidad a la insulina y los niveles bajos de insulina se asocian a una mayor supervivencia, ahora hay una amplia evidencia que demuestra que el factor de crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 también tienen fuertes efectos en la esperanza de vida de los seres humanos. Esta idea llevó a que el factor de crecimiento humano recombinante se promocionara ampliamente y se abusara de él como fármaco antienvejecimiento, a pesar de los numerosos efectos secundarios que conlleva. La activación de los receptores cannabinoides parece modular la secreción de insulina y la señalización del receptor de insulina, así como la producción de la hormona del crecimiento. El CBD produce sus efectos sobre estas hormonas a través de su unión al TRPV2. También el CBG es un fitocannabinoide importante a tener en cuenta, ya que se ha demostrado que afecta a la expresión del gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. El CBG puede tener efectos positivos adicionales sobre la esperanza de vida debido a sus interacciones con los adrenoceptores α-2 y el receptor de serotonina 1A. Cada vez hay más pruebas de que la señalización de mTOR influye en la longevidad y el envejecimiento. mTOR es una vía de señalización conservada evolutivamente que coordina respuestas celulares y orgánicas básicas como el crecimiento, la proliferación, la apoptosis y la inflamación de las células. La inhibición de la mTOR aumenta la esperanza de vida en todos los organismos modelo estudiados. Se ha observado que el CBD y el CBG modulan la señalización de mTOR, lo que apunta a otro mecanismo de los cannabinoides que afectan a la longevidad. La capacidad del CBD para suprimir la actividad de los genes implicados en algunos tipos de cáncer y apoyar la función mitocondrial (metabolismo energético celular) son también fundamentales para la longevidad.
Los cannabinoides también actúan a nivel del ADN en los telómeros. Las tapas de ADN en los extremos de nuestros cromosomas que funcionan como relojes internos, determinando el ritmo al que envejecemos. Se acortan con el tiempo, a medida que nuestras células se dividen, y cuando se acortan lo suficiente, los cromosomas ya no pueden replicarse y las células mueren. Gran parte de las terapias antienvejecimiento, incluso las genéticas, se dirigen a los telómeros, sobre todo mediante el efecto de la enzima telomerasa que degrada los telómeros. Curiosamente, se ha descubierto que los cannabinoides disminuyen significativamente la actividad de esta enzima. Existen varios factores importantes que influyen en la longitud de los telómeros, y uno de los más estudiados es la SIRT1. Se trata de una proteína que forma parte de la familia del regulador de información silencioso 2 (Sir2) y se ha demostrado que es necesaria para que estas tapas protectoras permanezcan intactas. Su expresión es fundamental en varias enfermedades, como el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la neurodegeneración. Se ha demostrado que el CBD regula la expresión de SIRT1, añadiendo otra pieza del rompecabezas del envejecimiento saludable y la longevidad.
Una encuesta realizada en mayo de 2020 demostró que el 51% de los ancianos han visto mejorar su calidad de vida tras consumir CBD y el 89% de ellos lo recomendaría a sus amigos para problemas de salud recurrentes. Parece que el uso a largo plazo del CBD es seguro y no se produce ningún efecto toxicológico incluso a dosis elevadas. Los estudios en animales también muestran el potencial del CBD para aumentar la calidad de vida y alargar la vida. Los estudios realizados en un modelo animal de nematodo Caenorhabditis elegans demostraron que el CBD prolonga la vida media hasta un 18,3% y aumenta la actividad vital en las últimas etapas hasta un 206,4%. Esto indica la posibilidad de que el CBD aumente la esperanza de vida y tenga un efecto positivo en la calidad de vida.
Cada vez hay más pruebas de que el CBD influye en muchas de las vías implicadas en el envejecimiento, actuando así como una potente molécula antienvejecimiento, de envejecimiento saludable y de longevidad. Por un lado, el CBD afecta de forma importante y positiva a los procesos biológicos subyacentes del envejecimiento, pero por otro lado también aborda muchos de los síntomas relacionados con los trastornos derivados de la edad.
Bibliografía:
1. Sallaberry, C.A., & Astern, L. (2018). The Endocannabinoid System, Our Universal Regulator. Journal of Young Investigators, 34
2. Paradisi A, Oddi S, Maccarrone M. The endocannabinoid system in ageing: a new target for drug development. Curr Drug Targets. 2006 Nov;7(11):1539-52. doi: 10.2174/1389450110607011539. PMID: 17100593.
3. Yang , L. , Rozenfeld , R. , Wu , D. , Devi , L. A. , Zhang , Z. , & Cederbaum , A. ( 2014 ) . Cannabidiol protects liver from binge alcohol-induced steatosis by mechanisms including inhibition of oxidative stress and increase in autophagy . Free Radical Biology and Medicine , 68 ,260 – 267 .
4. Usami , N. , Yamamoto , I. , & Watanabe , K. ( 2008 ) . Generation of reactive oxygen species during mouse hepatic microsomal metabolism of cannabidiol and cannabidiol hydroxy-quinone . Life Sciences , 83 ( 21– 22 ), 717 – 724 .
5. Pellati, F.; Borgonetti,V.; Brighenti,V.; Biagi,M.; Benvenuti,S.; Corsi,L.; Cannabis sativa L. and Non psychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role against Oxidative Stress, Inflammation and Cancer, Biomed. Res. Int. 2018, 2018.
6. Iannotti FA, Vitale RM. The Endocannabinoid System and PPARs: Focus on Their Signalling Crosstalk, Action and Transcriptional Regulation. Cells. 2021 Mar 7;10(3):586. doi: 10.3390/cells10030586. PMID: 33799988; PMCID: PMC8001692.
7. Iannotti, F.A.; De Maio, F.; Panza, E.; Appendino, G.; Taglialatela-Scafati, O.; De Petrocellis, L.; Amodeo, P.; Vitale, R.M. Identification and Characterization of Cannabimovone, a Cannabinoid from Cannabis Sativa, as a Novel PPAR Agonist via a Combined Computational and Functional Study. Molecules 2020, 25, 1119.
8. Izzo AA, Borrelli F, Capasso R, Di Marzo V, Mechoulam R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 2009 Oct;30(10):515-27. doi: 10.1016/j.tips.2009.07.006. Epub 2009 Sep 2. Fe de erratas en: Trends Pharmacol Sci. 2009 Dec;30(12):609. PMID: 19729208.
9. Xu L, Ma X, Verma N, Perie L, Pendse J, Shamloo S, Marie Josephson A, Wang D, Qiu J, Guo M, Ping X, Allen M, Noguchi A, Springer D, Shen F, Liu C, Zhang S, Li L, Li J, Xiao J, Lu J, Du Z, Luo J, Aleman JO, Leucht P, Mueller E. PPARγ agonists delay age-associated metabolic disease and extend longevity. Aging Cell. 2020 Nov;19(11):e13267. doi: 10.1111/acel.13267. Epub 2020 Nov 21. PMID: 33219735; PMCID: PMC7681041.
10. Zanelati TV, Biojone C, Moreira FA, Guimarães FS, Joca SR. Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol. 2010 Jan;159(1):122-8. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00521.x. Epub 2009 Dec 4. PMID: 20002102; PMCID: PMC2823358.
11. Eisenstein TK, Meissler JJ. Effects of Cannabinoids on T-cell Function and Resistance to Infection. J Neuroimmune Pharmacol. 2015; 10 (2): 204-216. doi:10.1007/s11481-015-9603-3
12. De Bonis, M. L., Ortega, S., & Blasco, M. A. (2014). SIRT1 is necessary for proficient telomere elongation and genomic stability of induced pluripotent stem cells. Stem cell reports, 2(5), 690–706. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.03.002
13. Guarente L, Franklin H. Epstein lecture: sirtuins, aging, and medicine. N Engl J Med. (2011) 364:2235–44. doi: 10.1056/NEJMra1100831
14. Kang S, Li J, Yao Z, Liu J. Cannabidiol Induces Autophagy to Protects Neural Cells From Mitochondrial Dysfunction by Upregulating SIRT1 to Inhibits NF-κB and NOTCH Pathways. Front Cell Neurosci. 2021 Mar 30;15:654340. doi: 10.3389/fncel.2021.654340. PMID: 33859553; PMCID: PMC8042325.
