Polifarmacología de la planta de cáñamo: ¿fortaleza o debilidad?

Por Viola Brugnatelli

Viola Brugnatelli es neurocientífica especializada en circuitos Cannabinoides, señalización de GPCRs y neurofarmacología. Sus estudios y entrenamiento en investigación le dieron amplia experiencia en el cannabis y los fitocéuticos médicos, tanto en perspectiva preclínica como clínica. Trabaja como consultora y ponente en seminarios, talleres y tutoriales para médicos, universidades y pacientes individuales. En su visión, el conocimiento humano colectivo contempla el poder para la mejora global de la vida en todas sus formas, por lo tanto, debe ser accesible y compartible. Viola está actualmente investigando los potenciales terapéuticos de los terpenos en el University College de Dublín, Irlanda, y fundó, en 2014, la revista científica online Nature Going Smart.

Fitocomplejo cannabinoide

La planta de cáñamo es un ejemplo perfecto de fitocomplejo: un medicamento fitoterapéutico que activa una miríada de dianas distintas.

Gran número de investigadores han explicado la importancia de una actividad sinérgica entre los componentes cannabinoides presentes en menor proporción, como los terpenos, los compuestos fenólicos y los «cannabinoides menores» para complementar a los más importantes, reducir sus efectos indeseados o contribuir a la mejora de la eficacia. (1, 12)

Con estas polifacéticas interacciones fisiológicas, puede usarse con éxito para diversos trastornos. (2)

En este artículo se pretende explorar cómo la naturaleza polifarmacológica de la planta de cáñamo constituye tanto su principal punto fuerte para su reintroducción en la medicina, como uno de los principales obstáculos para su investigación científica.

¿Qué es la polifarmacología?

En la farmacología moderna, el paradigma predominante ha sido la búsqueda de fármacos que actúen del modo más selectivo posible sobre dianas específicas: «moléculas únicas» para «dianas únicas». (3)

La farmacología que utilizamos en la actualidad se basa en la síntesis de fármacos diseñados para ser muy potentes y actuar de modo específico sobre dianas determinadas.

Dado que estas entidades no habrían existido nunca en la naturaleza, no siempre es posible pronosticar sus interacciones biológicas una vez que se introducen en el cuerpo humano. (4)

Dentro de este marco conceptual, es importante evitar la «polifarmacología» o el hecho de que una molécula diseñada pueda interactuar con dianas distintas a las deseadas, lo cual puede provocar efectos secundarios dañinos y es la principal causa de la retirada de los medicamentos del mercado.

No obstante, la fitoterapia ha combinado tradicionalmente fitocompuestos con efectos individuales sutiles pero que obtienen efectos favorables de forma combinada y han obtenido más éxito clínico que sus contrapartes muy selectivas. (5, 6)

Gracias al crecimiento exponencial de la investigación molecular, el enfoque de «diana única» ha pasado recientemente a apreciar la complejidad de las vías que provocan la mayoría de los trastornos de salud y la polifarmacología (el uso de compuestos que pueden dirigirse contra varios objetivos) está volviendo a emerger como el siguiente parámetro de descubrimiento farmacológico. (3)

Está «volviendo a emerger» porque, de hecho, la polifarmacología constituye la base de la mayoría de los sistemas de medicina tradicionales, que combinan los preparados con varias plantas que afectan a dianas distintas y conseguir de ese modo un mejor efecto terapéutico y la reducción de la toxicidad global del tratamiento. (6, 7)

Al tiempo que los avances en los métodos analíticos respaldan un tipo de intervención más holístico, la marihuana desempeña un punto fundamental en esta emblemática apertura de la ciencia moderna a la fitoquímica «alternativa». (8)

Comparación entre el enfoque de una única molécula y el enfoque de planta completa

Uno de los principales obstáculos en la aplicación de la marihuana vegetal en la medicina es la escasa disponibilidad de ensayos clínicos con doble enmascaramiento (doble ciego) realizados en seres humanos.

Hasta la fecha, la mayoría de nuestra información médica procede de estudios realizados con THC sintético (Marinol) o extracto de marihuana estandarizado en un aerosol oromucoso (Sativex® y Epidiolex®). (9, 17)

A pesar de que esto ha hecho avanzar en gran medida el estado actual de la información disponible en este momento acerca de la seguridad, el ajuste y el tratamiento de los síntomas con algunos cannabinoides específicos, cabe preguntarse cómo sería nuestra comprensión actual de la marihuana vegetal y de los distintos quimiotipos si la investigación no se viera impulsada exclusivamente por las aportaciones económicas de algunas empresas que pretenden patentar (y ganar dinero) gracias a algunos componentes únicos de la planta.

Es patente que nuestro sistema regulador actual no incentiva el desarrollo de tratamientos con múltiples componentes, lo cual resulta necesario para los productos fitoterapéuticos naturales.

Es esencial que cada compuesto presente demuestre, no solo ser seguro, sino también eficaz como entidad independiente, un concepto tan engañoso como juzgar la actuación de un coro escuchando por separado a cada uno de los cantantes.

«Además, dado que la carga de la prueba es ya notablemente elevada, el desarrollo de un producto que contenga incluso tan solo dos productos químicos se convierte en un objetivo casi inalcanzable en el caso de las empresas que carecen de un presupuesto importante para la I+D». (8, 10)

De acuerdo con varios gobiernos, aunque algunos componentes específicos de la planta de cáñamo (THC y CBD) tienen valor médico, la marihuana vegetal se incluye en las categorías internacionales definida como una sustancia adictiva o peligrosa carente de utilidad médica reconocida alguna. (11, 17)

Este tipo de doble rasero parece no resultar discutible, especialmente teniendo en cuenta que los investigadores más reconocidos en el campo informan de que «el impacto terapéutico de la planta completa», que se sabe que contiene más de 400 compuestos, «es mayor que el de la suma de sus partes moleculares elementales». (12, 19, 20)

Qué ocurre cuando las empresas farmacéuticas impulsan la investigación

Las plantas medicinales han sido de gran importancia a lo largo de toda la historia de la humanidad.

Gracias a la disponibilidad de los métodos de análisis clínico a principios del siglo xix, los científicos comenzaron a extraer y modificar los compuestos activos de las plantas, lo cual resultó en la transición desde las plantas sin procesar hasta los productos farmacéuticos sintéticos. (13)

Más allá de un aumento en su potencia, estos compuestos recién generados podrían proporcionar la posibilidad de ganancias mediante la propiedad intelectual: la primera patente concedida en 1790 abrió las puertas a las grandes inversiones en el sector farmacéutico y permitió a los creadores el acceso exclusivo a la venta de sus inventos. (5)

Un ejemplo proverbial puede verse con, por ejemplo, el principio activo de la corteza de sauce, la salicina, que, de modo similar a la marihuana, que llevan usando miles de años las poblaciones antiguas (como los sumerios, los egipcios y los griegos) como analgésico y antiinflamatorio. (12)

Sin embargo, a diferencia del cáñamo, la salicina fue el único compuesto activo identificado en la planta, y esta molécula única se ha estabilizado en ácido acetilsalicílico y patentado con rapidez como aspirina en 1899 por Friedrich Bayer & Co.

Impulsada por un esfuerzo centralizado, la aspirina se lanzó con rapidez al mercado y, para 1950, ya se había convertido en la medicina sin receta más vendida.

Para entonces, sin embargo, continuaba sin comprenderse el mecanismo mediante el cual esta molécula sintética (Aspirina) interactuaba con un sistema biológico (nuestro organismo), algo que aclararon más tarde, en la década de 1970, el Dr. J. Vane y sus colaboradores. (14)

El estado actual de nuestros conocimientos muestra pruebas de un medicamento con una ventana terapéutica pequeña, lo cual significa que el intervalo terapéutico de los salicilatos derivados de la aspirina es de 15 a 30 mg/dl, mientras que las concentraciones superiores a 90 – 100 mg/dl suelen producir efectos secundarios graves o posiblemente mortales. (14) En otras palabras: durante casi 80 años las normas de seguridad y los reglamentos de todo el mundo aceptaron sin dudar que la aspirina se ofreciera sin receta y se dejara a disposición de cualquier persona, a pesar de que se ignoraba su mecanismo de funcionamiento y las posibles interacciones y contraindicaciones.

Años más tarde, un ensayo clínico reciente sobre la artrosis en el que se usó corteza de sauce demostró la ausencia de los efectos secundarios que suelen producirse con la aspirina y la obtención de una buena eficacia por parte del compuesto natural, posiblemente debido al elevado contenido en ácido salicílico y otros componentes de la planta, lo que confirma que la elección de productos que realizan las empresas farmacéuticas no constituye necesariamente una mejor elección para la salud de las personas. (15)

Polifarmacología de la planta de cáñamo: ¿fortaleza o debilidad?

Por otro lado, a pesar del impecable perfil de seguridad de la marihuana y de la cantidad de publicaciones científicas y casos prácticos acerca del tema, continúa siendo muy difícil comenzar a realizar ensayos clínicos con marihuana y regular su producción y venta. (16, 17) Este es el reto que debe superar la marihuana para usos medicinales: volver el mundo del revés y pasar del paradigma actual, en el que las empresas farmacéuticas dictan adónde va el dinero para la investigación y, en consecuencia, qué fármacos van a recetar los médicos y qué normas deberían cumplir nuestros gobiernos.

Investigación inspirada por los pacientes

En el momento en el que la atención sanitaria desplaza su foco de atención y lo pone sobre los pacientes y sus cuidadores, la industria y los investigadores comienzan a participar en la obtención de respuestas para el bienestar de las personas.

Un enfoque inspirado en los pacientes se centra en los problemas médicos y en las necesidades de los pacientes, y lleva a tratamientos más relevantes y directos que deben traducirse en la práctica médica.

Hay una gran necesidad de datos fiables y congruentes que orienten a los médicos y a los pacientes en su elección de los quimiotipos de marihuana, su forma de administración y su posología. (17)

Una encuesta a los pacientes informa de que la evaluación subjetiva es más favorable a la marihuana vegetal que a los productos farmacéuticos que contienen cannabinoides, especialmente por la posibilidad de tratar síntomas específicos con variedades distintas. (22)

Realizar investigación acerca de la marihuana vegetal ofrece varias ventajas claras. La primera, y más obvia, es que es un producto económico que no requiere una gran transformación.

Hay grandes cantidades de datos que muestran la seguridad de la marihuana y muchos de los compuestos que contiene ya están autorizados como complementos alimenticios. (16, 18)

Además de ello, contamos con gran cantidad de pruebas anecdóticas y estudios de caso de médicos que ya están usando esta planta como medicamento para orientar la investigación y escoger los mejores parámetros para su análisis.

Por último, es probable que aceptar la complejidad y la naturaleza holística de esta planta respalde su aplicación en la medicina individualizada. (8)

Medicamento cannabinoide individualizado

Al analizar las variedades y los cambios en el crecimiento de las plantas e implantar la uniformidad y la estandarización basándose en unos datos científicos comprobados, la investigación clínica podría usar con eficacia la polifarmacología intrínseca de la marihuana vegetal como un aliado en el desarrollo de la medicina personalizada y la elaboración de medicamentos individualizados.

Al interactuar con múltiples dianas, la marihuana puede ofrecer la posibilidad de tratar síntomas muy distintos, en grupos de personas diversos y en momentos diferentes del día. Algunas moléculas, como los terpenos, pueden modular y ajustar los cannabinoides para que funcionen de forma sinérgica en lo que se ha definido como el «efecto entourage». (1, 19, 20)

Gracias a este enfoque en red, es posible adaptar el producto a cada persona, reducir al mínimo los efectos secundarios e impulsar los beneficios terapéuticos.

A pesar de su complejidad, pueden caracterizarse por completo las distintas quimiovariedades con el mismo rigor de las normas aplicadas a otros productos farmacéuticos y diseñarlas para que estén conformes con las especificaciones detalladas dictadas por las agencias sanitarias.

Conclusiones

En los últimos 30 años hemos alcanzado una mejor comprensión del sistema endocannabinoide. Sin embargo, hasta el momento la mayoría de nuestra investigación clínica se ha realizado con moléculas cannabinoides únicas fabricadas mediante extracción o síntesis.

Este método parece limitante debido a varios factores: las nuevas investigaciones en la biología de sistemas confirma que es más eficaz afectar de forma parcial a varias dianas que afectar a una única diana en su totalidad. (21)

Hay una necesidad clara de realizar ensayos clínicos con marihuana vegetal. Para que esto sea posible, es necesario introducir métodos validados para la producción de variedades con calidad controlada, dado que la industria está saturada en este momento con productos y marihuana poco seguros y contaminados, que pueden poner en riesgo la salud de las personas.

Los crecientes esfuerzos en la investigación de las entidades cannabinoides deberían tener como objetivo el cultivo de medicamentos cannabinoides individualizados.

Sin embargo, este panorama no parece realista en un mundo que continúa impidiendo el acceso a la fitoterapia.

Tengo la esperanza de que, cuanto mejor sea nuestro conocimiento colectivo sobre la marihuana, más oportunidades habrá de crear el efecto multiplicador que se necesita para comenzar la financiación gubernamental hacia la atención al paciente en lugar de para los intereses de las empresas farmacéuticas.

Bibliografía

1) Russo, Ethan B. "Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid‐terpenoid entourage effects". British journal of pharmacology 163.7 2011:1344-1364.

2) Walsh, Zach, et al. "Cannabis for therapeutic purposes: patient characteristics, access, and reasons for use". International Journal of Drug Policy 24.6 2013:511-516.

3) "Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery". Hopkins AL Nat Chem Biol. 2008 Nov; 4(11):682-90.

4) Rawlins, M.D. "Variability in response to drugs". Br. Med. J.4, 1974:91–94

5) "What's wrong with drug screening today". Nolan GP Nat Chem Biol. Abril de 2007; 3(4):187-91

6) Jalencas, Xavier, and Jordi Mestres. "On the origins of drug polypharmacology". MedChemComm 4.1, 2013: 80-87.

7) Hasan SS, Ahmed SI, Bukhari NI, Loon WC. "Use of complementary and alternative medicine among patients with chronic diseases at outpatient clinics". Complement Ther Clin Pract. Agosto de 2009;15(3):152-7.

8) Brodie, James S., Vincenzo Di Marzo y Geoffrey W. Guy. "Polypharmacology shakes hands with complex aetiopathology". Trends in pharmacological sciences 36.12 2015: 802-821.

9) Williamson, Elizabeth M. y Fred J. Evans. "Cannabinoids in clinical practice". Drugs 60.6, 2000:1303-1314.

10) Woodcock, J. et al. "Development of novel combination therapies". N. Engl. J. Med. 364, 2011:985–987.

11) Calhoun, S. R., Galloway, G. P. y Smith, D. E. "Abuse potential of dronabinol (Marinol)". J. Psychoactive Drugs 30, 1998:187–196.

12) Russo, Ethan B. y Franjo Grotenhermen, eds. The Handbook of Cannabis Therapeutics: From Bench to Bedside. Routledge, 2014.

13) Tyler, V. E. "Phytomedicines in Western Europe: potential impact on herbal medicine in the United States", in Human Medicinal Agents from Plants, ACS Symposium, No. 534, eds A. D. Kinghorn y M. F. Balandrin (Philadelphia: American Chemical Society), 1993:25–37.

14) Rainsford, Kim D., ed. Aspirin and related drugs. CRC Press, 2016.

15) Schmid, B.et al. "Efficacy and tolerability of a standardized willow bark extract in patients with osteoarthritis: randomized placebo-controlled, double blind clinical trial". Phytother. Res. 2001:15 344–350

16) Sznitman, Sharon R. y Yuval Zolotov. "Cannabis for therapeutic purposes and public health and safety: a systematic and critical review". International Journal of Drug Policy 26.1 2015: 20-29.

17) Russo, Ethan B. "Current therapeutic cannabis controversies and clinical trial design issues". Frontiers in pharmacology 7, 2016.

18) Gertsch, Jürg, et al. "Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid". Proceedings of the National Academy of Sciences 105.26, 2008:9099-9104.

19) McPartland, John M. y Ethan B. Russo. "Cannabis and cannabis extracts: greater than the sum of their parts?" Journal of Cannabis Therapeutics 1.3-4 2001:103-132.

20) Sanchez-Ramos, Juan. "The entourage effect of the phytocannabinoids". Ann Neurol 77 2015:1083.

21) Csermely, P. et al. "The efficiency of multi-target drugs: the network approach might help drug design". Trends Pharmacol. Sci. 26, 2005:178–182

22) Hazekamp, Arno, et al. "The medicinal use of cannabis and cannabinoids—an international cross-sectional survey on administration forms". Journal of Psychoactive Drugs 45.3 2013:199-210.