Por Mariano Garcia de Palau
Nacido en Barcelona el 17 de febrero de 1956. Se licencia en Medicina y Cirugía en la Universidad de Barcelona en el año 1979. Durante 38 años trabaja como médico de urgencias en el ámbito de la medicina laboral. Su interés por el cannabis surge de manera casual, y desde hace unos 15 años se dedica a estudiar el uso terapéutico del cannabis.
Actualmente sigue asesorando en tratamientos con cannabinoides y realiza trabajo clínico con pacientes, colabora con diferentes entidades y asociaciones, ejerce como Consultor Senior para el Grupo Curativa Colombia y es vocal del Observatorio Español Cannabis Medicinal.
Los terpenos son el grupo más abundante de moléculas en la naturaleza, y hablamos de 20.000-30.000 compuestos diferentes. La estructura básica es el isopreno, 5 átomos de carbono, un hidrocarburo o compuesto de carbono e hidrogeno, y en los cultivares (variedades cultivadas) de cannabis podemos encontrar unos 200 terpenos diferentes descritos. Nos interesan específicamente los monoterpenos, con 10 carbonos y los sesquiterpenos con 15 carbonos, ya que hablamos de los terpenos presentes en los diferentes cultivares de cannabis. Son los responsables del olor y sabor de la mayoría de los vegetales, y en el caso del cannabis habría que añadir flavonoides y los compuestos volátiles de azufre de algunos cultivares que aportan sabores y olores exóticos.
Los monoterpenos y sesquiterpenos son sintetizados en los tricomas glandulares, estructuras complejas comunes a muchas especies botánicas, en el caso de los monoterpenos en las flores, y los sesquiterpenos en las estructuras foliares.
Es por eso por lo que siempre recomendamos usar flores y hojas en diferentes cantidades para las extracciones de planta completa. Podemos hablar de los monoterpenos más abundantes en los diferentes cultivares, como mirceno, limoneno, linalol, pinenos, eucaliptol, citral, geraniol, por mencionar algunos. En cuanto a sesquiterpenos, beta cariofileno, humuleno y bisabolol serian de los más frecuentes en la planta de cannabis.
Los monoterpenos los encontramos en una proporción de 8/1 en la planta, respecto a los sesquiterpenos, pero en el proceso de secado del material vegetal, esta proporción se reduce prácticamente a 1/1, ya que durante el proceso de secado se pierden muchos monoterpenos, son moléculas volátiles a temperatura ambiente, prácticamente a partir de 20º ya se vehiculizan y distribuyen a través del aire ambiente.
Estos compuestos tienen múltiples funciones en las plantas: defensa contra patógenos, protección a rayos UV, por ejemplo, constituyen un sistema de comunicación a distancia con otros congéneres, protección contra depredadores, la atracción de polinizadores también depende de ellos; amplias funciones importantes para el mundo vegetal.
Los diferentes monoterpenos y sesquiterpenos que encontramos en las plantas de cannabis son los mismos que podemos encontrar en otras especies botánicas. El limoneno, por ejemplo, muy abundante en muchos cultivares de cannabis, es la misma molécula que podemos encontrar en el limón y otros cítricos, son terpenos compartidos del mundo botánico. También los pinenos que encontramos en las pináceas abundantemente, los encontramos en los cultivares de cannabis frecuentemente. Estos dos terpenos son probablemente los más abundantes en la naturaleza.
Los encontramos en plantas, animales y microrganismos, y es curioso que, aunque muy diferentes evolutivamente, los terpenos sean las moléculas sintetizadas para los usos mencionados en especies animales, microrganismos y plantas, para su defensa y protección, básicamente.
El concepto de "efecto séquito" apareció por primera vez en 1998, publicado en el European Journal of Pharmacology, y fueron S. Ben-Shabat y varios colegas (Prof. Mechoulam entre otros) los que dieron a conocer esta teoría que nos indicaba que la unión del endocannabinoide 2-AG (2-araquidonoil glicerol) con los receptores CB1 y CB2 era más eficaz en presencia de otros ácidos grasos endógenos, que no formaban parte todavía como componentes del SEC. Otro articulo publicado en esta misma revista ampliaba la información en referencia a la Anandamida también.
Más tarde se extendió este concepto a los fitocannabinoides, pero sin tener muy claro de qué manera funcionaba a nivel molecular este efecto séquito. Personalmente pienso que este concepto de efecto séquito no es único de la Cannabis Sativa L, lo podríamos aplicar a muchas especies botánicas de composición compleja y polimolecular, como son muchas plantas de uso terapéutico.
Así como los endocannabinoides no actúan de forma aislada, tampoco los cannabinoides vegetales. Los efectos del THC y el CBD están influenciados por docenas de terpenos aromáticos, flavonoides y cannabinoides menores que pueden estar presentes en un determinado cultivar.
Hasta no hace mucho, pensábamos que los denominados cannabinoides solo estaban presentes en la planta de cannabis, y estos compuestos son químicamente terpenofenoles, misma familia química que los terpenos, por lo que suponíamos que los terpenos presentes en los diferentes cultivares, como limoneno o mirceno, por ejemplo, podrían actuar a través de receptores del SEC como CB1, CB2, etc.
Actualmente ya tenemos información contrastada de que algunos terpenos de la planta de cannabis modulan los mismos receptores que los cannabinoides. Era predecible, dada la poca especificidad de los receptores acoplados a proteína G, como por ejemplo CB1 y CB2, además de su comportamiento promiscuo interactuando con moléculas de diferentes grupos químicos, no del todo parecidas en estructura.
Los endocannabinoides son ácidos grasos de cadena larga polinsaturados y los fitocannabinoides son terpenofenoles, pero modulan los mismos receptores acoplados a proteína G como CB1, CB2 o GPR55, por ejemplo.
Cuando nos referimos a una estructura molecular y un receptor o receptores, siempre debemos tener en cuenta dos factores importantes, la afinidad y la eficacia. El acoplamiento de una molécula a un receptor concreto viene determinado por su afinidad, cuanta más afinidad, más rápido va a competir con otras moléculas por la unión al receptor, y por lo tanto, se unirá al receptor la molécula más afín de las que compitan por la unión.
En referencia a la eficacia, entendemos la potencia en el efecto biológico en relación con su concentración. Podemos decir que moléculas poco afines -o menos afines que otras- por un determinado receptor, pueden ser más eficaces, es decir, hay menos afinidad por el receptor, pero cuando se acoplan en el locus especifico, son más eficaces que moléculas más afines por ese mismo receptor, y este es el caso, como veremos más adelante, de algunos terpenos de la planta de cannabis en relación con algunos cannabinoides como el THC, por ejemplo.
Recientes estudios nos informan de que determinados terpenos estudiados como alfa y beta pinenos, borneol, eucaliptol, geraniol, humuleno, limoneno, linalol, mirceno, ocimeno, sabineno, terpineol y terpinoleno modulan el receptor CB1, y beta cariofileno, eucaliptol, mirceno, limoneno, ocimeno, sabineno y terpineol modulan el receptor CB2, además los datos nos indican que son mas eficaces en la respuesta que el propio THC, puesto que actúan en concentraciones más bajas que el THC para ejercer la respuesta a través de CB2.
Otro dato comprobado importante es que el endocannabinoide 2-AG es más eficaz que el THC de la planta para activar tanto CB1 como CB2, requiere concentraciones más bajas que el THC de origen herbal para generar el efecto biológico a través de estos receptores.
En cuanto a la sinergia entre terpenos y THC, una posible explicación del aumento de la activación del receptor CB1 por el THC en presencia de terpeno es un efecto acumulativo, en el que tanto el terpeno como el THC contribuyen a la activación del receptor, aunque no parece aplicable a todos los terpenos en general. Parece que los terpenos actúan como moduladores alostéricos, y el sinergismo demostrado sugiere un efecto modulador del terpeno en la interacción entre el THC y el receptor CB1. Esta modulación aumenta la activación del receptor CB1 derivada del THC varias veces y se necesitan concentraciones muy bajas de terpenos en relación con las de THC y en proporciones terpenos/cannabinoides similares a las de la planta de cannabis natural. El Cannabidiol, a nivel de receptores CB1 y CB2 actúa de la misma manera que los terpenos, como modulador alostérico también. Recordemos que puede haber modulación alostérica negativa y positiva, reduciendo el efecto la negativa y aumentándolo cuando el alosterismo es positivo. El CBD actúa como modulador alostérico negativo y esto podría explicar la modulación del efecto del THC sobre CB1 cuando usamos también CBD en determinadas dosis.
Este es un dato importante, cuando usamos aceites esenciales, que son quimiotipos terpénicos, nos encontramos con concentraciones de terpenos muy altas en comparación con las concentraciones encontradas en cultivares de cannabis.
Estas concentraciones elevadas de terpenos en los aceites esenciales hacen más complejo su uso por ejemplo por vía oral, puede aparecer toxicidad y efectos adversos, aunque la aromaterapia es el uso más habitual y eficaz.
La naturaleza en este caso ya tiene en cuenta que la asociación de cannabinoides y terpenos en la Cannabis Sativa L. debe seguir otra relación para no ser tóxica y diferente en porcentajes a la de otras especies vegetales que sintetizan terpenos. Por ejemplo, podemos encontrar en especies de lavanda hasta un 35% de linalol, y en el caso de un cultivar de cannabis, un porcentaje del 1,5% de linalol ya lo consideraríamos alto.
Hasta hace poco, los datos nos indicaban que, en la Cannabis Sativa L, la proporción total de terpenos rara vez superaba el 4% del total de planta, pero en la actualidad podemos encontrar plantas con un contenido en terpenos de hasta el 7%, y estos cultivares presentan una proporción de THC que no supera el 15%, cuando estamos viendo cultivares con una proporción de THC de hasta 30-32 % (así publicitadas por diferentes bancos de semillas). Y es que la síntesis de THC y monoterpenos tienen los mimos precursores, por lo que si se incrementa la proporción de THC disminuye el porcentaje de monoterpenos.
Es importante considerar que para modular el SEC podemos usar diferentes estrategias, una de ellas, muy eficaz y poco tóxica, es usar la planta de cannabis. Pero podemos realmente tener resultados con otras plantas, que llamamos cannamiméticas, de las cuales conocemos su composición, básicamente terpénica en general, y sus vías de acción moleculares, que como vemos, son comunes a las de los cannabinoides y terpenos de la Cannabis Sativa L.
Muchas de estas plantas ya se han usado tradicionalmente e incluyen cacao (Theobroma cacao), pimienta negra (Piper nigrum), lúpulo (Humulus lupulus), helicriso (Helichrysum umbraculigerum), margarita eléctrica / hierba de los dientes (Acmella oleracea), flor cónica (Echinacea spp. ) y hepática (Radula marginata y perrottetii).
Estas plantas se han utilizado como medicamentos tradicionales, siguen siendo un gran recurso para gran parte de la población mundial y pueden tener potencial para aplicaciones médicas específicas.
Encontramos en el cacao, teobromina y anandamida; en el género Helicrysum se ha encontrado CBG; en la pimienta negra tenemos beta cariofileno; y en el caso de la Trema Micrantha, una cannabacea como la Cannabis Sativa L. que se distribuye en zona tropical y subtropical desde México hasta Brasil, se ha identificado CBD, CBDA, THC, CBC, CBN y CBG, por el momento, en diferentes proporciones, siendo el THC el menos abundante, en proporciones muy bajas, pero presente. En el caso de la Trema tenemos un perfil cannabinoide muy interesante y también terpénico, habiendo identificado beta pineno, beta mirceno, D limoneno, alfa humuleno y beta cariofileno por el momento. Así pues, tenemos otra especie botánica en la que encontramos varios cannabinoides y terpenos como en la Cannabis Sativa L. y los efectos conocidos serian antinflamatorios, antioxidantes y analgésicos básicamente, teniendo otra fuente de cannabinoides y terpenos para preparados de uso terapéutico.
Y hagamos una reflexión, si los cannabinoides como THC, CBD, CBG, CBN y otros, los encontramos en otros géneros o especies botánicas, no solo en la Cannabis Sativa L, la denominación de cannabinoides quizá no sea la más precisa, serían terpenofenoles de la Cannabis Sativa L. Entiendo que en el momento de su denominación no se sabía que están presentes en otros géneros y especies botánicas. Falta, realmente, mucho por descubrir en este mundo terpénico, pero vamos comprendiendo, en el caso de la Cannabis Sativa L, cómo funciona realmente el efecto séquito, ya tenemos claro que los terpenos de la planta modulan el SEC, en ausencia de cannabinoides, y esto lo hemos comprobado clínicamente con pacientes que mejoran su condición solo con un quimiotipo terpénico adecuado a su patología.
Finalmente, insistir en que cuando hablamos de cannabinoides y terpenos estamos hablando de la misma familia química.
Referencias:
Open access
Published: 28 November 2024
Trema micranthum (L.) Blume as a new source of cannabinoids
Rayssa Ribeiro, Yasmin Cunha da Silva, Ricardo Finotti, Gabriel Reis Alves Carneiro, Gustavo Ramalho Cardoso dos Santos, Henrique Marcelo Gualberto Pereira, Monica Costa Padilha & Valdir F. Veiga-Junior.
Scientific Reports volume 14, Article number: 29620 (2024)
Biochemical Pharmacology
Volume 212, June 2023, 115548
Selected cannabis terpenes synergize with THC to produce increased CB1 receptor activation
Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal a, Dana Berneman Zeitouni a, Danielle Hen-Shoval a, Elyad M. Davidson b, Aviel Danieli c, Merav Tauber c, Yair Ben-Chaim c
Biochemical Pharmacology
Volume 243, Part 1, January 2026, 117498
Selective activation of cannabinoid receptors by cannabis terpenes
Author links: Noa Raz a, Aharon M. Eyal a, Nardine Fahoum-Khalefa a, Merav Tauber b, Yair Ben-Chaim b
Br J Pharmacol
2011 Aug;163(7):1344–1364. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects
Ethan B Russo 1
PMCID: PMC3165946 PMID: 21749363
