Por Manuel Guzmán
Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.
Como es bien conocido, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), principal componente psicoactivo del cannabis, ejerce sus efectos mediante la activación del receptor cannabinoide CB1 (CB1R). Este receptor se expresa muy abundantemente en nuestro cerebro, modulando así numerosos procesos fisiológicos. Sin embargo, cuando se consume THC durante un tiempo prolongado, el organismo desarrolla un proceso de tolerancia (pérdida de respuesta) a los efectos agudos del compuesto, lo que puede reducir progresivamente su eficacia medicinal y aumentar los riesgos asociados a su uso, especialmente en entornos recreativos.
Existen muchas pruebas de la existencia de tolerancia a cannabinoides tanto en animales de experimentación como en humanos, así como de alteraciones neuroquímicas que subyacen a dicho proceso, entre las cuales destaca una disminución en la cantidad de moléculas de CB1R en la superficie de las neuronas. Sin embargo, hasta ahora se desconocían las bases moleculares de esta alteración. Éste ha sido precisamente el tema de un reciente estudio colaborativo de nuestro grupo con el grupo de Giovanni Marsicano (Universidad de Burdeos) en cuya financiación ha participado generosamente la Fundación CANNA*.
En dicho estudio descubrimos que la exposición prolongada de CB1R al THC o a un cannabinoide sintético (WIN55-212,2) induce una modificación estructural en el receptor denominada "ubiquitinación". Este crucial proceso bioquímico se caracterizó hace ya bastante tiempo en otras proteínas de nuestras células y, de hecho, fue objeto de la concesión conjunta del Premio Nobel de Química de 2004 a los doctores Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose.
www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/popular-information
Durante la segunda mitad del siglo XX, la comunidad científica se centró esencialmente en estudiar cómo nuestras células sintetizan las proteínas, pero desconocía los fundamentos del proceso opuesto: su degradación. Estos investigadores descubrieron que las células poseen un "sistema de control de calidad" que identifica y destruye de forma selectiva las proteínas innecesarias, dañadas o viejas. Dicho sistema funciona como un "beso de la muerte" en el que la proteína "ubiquitina", denominada así por su presencia en todas las células de nuestro organismo, se ancla a la proteína que debe ser destruida, actuando como una "etiqueta de degradación". Ello es posible gracias a la acción de unas enzimas denominadas "ubiquitina ligasas", que, como su propio nombre indica, unen la ubiquitina a la proteína diana. A continuación, la proteína etiquetada con ubiquitina es reconocida por el "proteasoma", una estructura celular en forma de barril que funciona como una "trituradora de proteínas":
Entonces, ¿cómo consigue la activación prolongada de CB1R ubiquitinar y, con ello, "triturar" el receptor? En nuestras células existen más de 600 ubiquitina ligasas diferentes. Mediante un estudio computacional pudimos predecir que una de ellas, conocida como NEDD4L, parecía ser la más relevante en la ubiquitinación de CB1R, lo cual logramos demostrar experimentalmente. A continuación, observamos que la unión de los cannabinoides a CB1R activa una molécula denominada "proteína quinasa C" (PKC), que se une a NEDD4L, modificándola y activándola. Esto facilita la unión de NEDD4L a CB1R, la ubiquitinación del receptor y su degradación en el proteasoma, con la consiguiente reducción de los niveles de CB1R en la célula. Por último, mediante diversos enfoques experimentales, demostramos en ratones que la ubiquitinación de CB1R es necesaria para inducir tolerancia al tratamiento sostenido con THC, sin que los efectos agudos ejercidos por el compuesto se vieran afectados.
Estos hallazgos revelan un mecanismo molecular que controla los niveles de CB1R e identifican la ubiquitinación mediada por NEDD4L como un factor clave en la tolerancia a cannabinoides, un proceso que puede contribuir al trastorno por consumo de cannabis (cannabis use disorder, CUD) y al síndrome de hiperémesis por cannabis. Diversos estudios epidemiológicos, clínicos y de neuroimagen han relacionado el consumo crónico de cannabis con una eventual disminución de los niveles cerebrales de CB1R y la consiguiente aparición de tolerancia. Dado que este proceso depende de la dosis de THC, así como de la frecuencia y la duración del consumo, es más probable que ocurra en usuarios recreativos que consumen altas dosis de cannabis de forma continua durante un período prolongado. Ello hace que estas personas suelan aumentar progresivamente la ingesta de la sustancia para lograr los efectos deseados y evitar los síntomas de la abstinencia, incrementando así el riesgo de sufrir trastorno por consumo de cannabis. Una tolerancia severa puede asimismo desencadenar el síndrome de hiperémesis por cannabis, una afección crónica con una prevalencia en aumento que se caracteriza por episodios cíclicos de dolor abdominal, náuseas y vómitos intensos, junto con alteraciones termorreguladoras.
El trastorno está fuertemente asociado a un consumo previo y repetido de cannabis y sólo se resuelve tras el cese de la ingesta de la sustancia. Se cree que la exposición crónica al cannabis desensibiliza los mecanismos antieméticos centrales característicos de los cannabinoides, aumenta el estrés e interfiere con la termorregulación, mientras que la sobreestimulación que los cannabinoides producen en los tejidos periféricos altera la motilidad gastrointestinal a través de la desregulación del sistema nervioso entérico. Por todo ello, en el entorno clínico se recomiendan habitualmente protocolos de administración específicos basados en un aumento lento de la dosis combinado con regímenes de dosis bajas, orientados a permitir el alivio de los síntomas sin causar efectos psicoactivos no deseados y tolerancia (el conocido lema de MacCallum y Russo: Start low, go slow).
En suma, en el actual escenario de expansión del uso recreativo y medicinal del cannabis, este reciente descubrimiento de nuestro grupo permite conocer en mayor detalle el mecanismo de tolerancia a cannabinoides y, de manera más general, proporciona nuevas direcciones para explorar cómo la interconexión de CB1R con el sistema ubiquitina-proteasoma puede afectar a la fisiopatología cerebral.
*Artículo original: https://doi.org/10.1073/pnas.2606671123
Álvaro-Blázquez, A., Rodrigues, R.S., Montero-Fernández, C., Isasa, M., Cannich, A., Gisquet, D., Rodríguez-Crespo, I., Bellocchio, L., Marsicano, G., Costas-Insua, C. & Guzmán, M. (2026) Cannabinoid tolerance relies on CB1 receptor ubiquitination by NEDD4L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 123(35):e2606671123.
