XXI Reunión Anual de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides

Por Comité Organizador de la Reunión Anual de la SEIC

Durante la tercera semana del mes de noviembre se celebró en Málaga la XXI Reunión Anual de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC), tras el parón por la pandemia de coronavirus. La sede escogida para la ocasión fue el Aula Magna de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga. Como en años anteriores, la mayoría de inscritos fueron investigadores jóvenes que a lo largo de las jornadas expusieron los resultados más novedosos de los estudios en los que están involucrados demostrando una vez más la alta calidad científica de los grupos de investigación españoles y en concreto, aquellos que trabajan en el estudio de los cannabinoides.

XXI Reunión Anual de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides

La reunión se dio por inaugurada tras unas palabras del Presidente de la SEIC, Pedro Grandes, de la vicerrectora adjunta de Investigación de la Universidad de Málaga, Zaida Díaz, del decano de la Facultad de Medicina, José Pablo Lara, y del responsable del Comité Organizador de la SEIC, Juan Suárez, que dieron la bienvenida a todos los asistentes y destacaron la importancia de la celebración de estas jornadas de trascendencia nacional en Málaga, ya que suponen un momento oportuno para valorar con criterio científico la aplicación terapéutica de los compuestos cannabinoides en Medicina. Como en anteriores reuniones, la charla inaugural fue a cargo de un investigador de reconocido prestigio internacional en el campo de los cannabinoides. En esta ocasión, la charla plenaria corrió a cargo de la Profesora en Farmacología Silvana Gaetani, de la Universidad de la Universidad Sapienza de Roma (Italia). La Prof. Gaetani destacó la Oleoiletanolamida (OEA), el componente natural derivado de los ácidos oleicos y producido en el intestino delgado, identificado también como cannabinoide endógeno, como nuevo objetivo potencial farmacológico para el tratamiento del trastorno por atracón. El trastorno por atracón es el trastorno de la conducta alimentaria más frecuente entre la población, para el cual no existen a día de hoy tratamientos farmacológicos eficaces y seguros, resaltando la necesidad de nuevas opciones de tratamiento. Durante su conferencia explicó cómo la OEA administrada sistémicamente de manera dosis dependiente es capaz de prevenir la ingesta compulsiva en un modelo de rata de atracones. La prof. Gaetani detalló que este efecto conductual se asoció con una disminución de la activación de áreas del cerebro que responden al estrés (como el núcleo accumbens y la amígdala) y con una estimulación de áreas involucradas en el control de la ingesta alimentaria, como el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo Paraventricular del Hipotálamo (PVN). Estos efectos fueron paralelos a la modulación de la transmisión de monoaminas en áreas clave del cerebro involucradas en el control homeostático y hedónico de la alimentación. Observándose en particular, una respuesta dopaminérgica disminuida al estrés, pero un tono serotoninérgico y noradrenérgico aumentado en el tejido de las áreas cerebrales seleccionadas. Después la Dr. Gaetani destacó que la OEA indujo una disminución en los niveles de ARNm del factor liberador de corticotropina (CRF) en la amígdala central y un aumento en los niveles de ARNm de oxitocina en el PVN. Además, explicó que la restauración de densidades normales del receptor de oxitocina en el cuerpo estriado fue paralela a la estimulación oxitocinérgica producida por la OEA.

La profesora Silvana concluyó su charla apuntando estos estudios como evidencias que sugieren que la OEA, podría ser utilizado para el desarrollo de farmacoterapias potenciales diseñadas para tratar trastornos alimentarios compulsivos.

Tras la pausa para el almuerzo, se reanudó la reunión científica con la primera de las sesiones orales programadas, en la que se incluyeron 5 presentaciones sobre la señalización del sistema endocannabinoide. Durante esta sesión se enseñaron desde estudios que mostraban la capacidad de los astrocitos, las células gliales más abundantes del sistema nervioso central (SNC), de liberar endocannabinoides, pudiendo así modular la comunicación entre astrocitos y neuronas, hasta otros trabajos que estudiaban el papel de los receptores CB1 en la modulación de la oligodendrogénesis in vivo, pudiendo así ayudar a comprender la compleja red de moléculas de señalización que impulsan la mielinización del SNC. También en esta sesión se enseñaron herramientas para desentrañar la señalización del receptor CB1 específicamente según el tipo celular, dando una visión actualizada del acoplamiento funcional del receptor CB1 a las proteínas Gi/o en los terminales sinápticos excitadores e inhibidores. Por otro lado, actualmente se están realizando estudios para comprender el papel del receptor CB1 en la regulación de las respuestas de miedo en las neuronas POMC, un pequeño grupo de neuronas del hipotálamo y su la relevancia en el control de la ingesta de alimentos. También se sabe que la desregulación del sistema de las hipocretinas/orexinas, involucradas en la regulación de los recuerdos aversivos, puede contribuir a la etiología de los trastornos del miedo y la ansiedad. En este sentido, el endocannabinoide 2-AG y del receptor CB2, probablemente localizados en las células microgliales de la amígdala se relacionó en una de las charlas con la desaparición alterada de los recuerdos aversivos causada por una sobreactivación del sistema orexina.

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A continuación, se desarrolló la actividad del Hot Topic, implantada desde hace pocos años y que ha tenido una gran acogida entre los socios e inscritos en la reunión. La actividad consiste en que algún experto o experta, relacionado con la investigación en cannabinoides, haga una revisión actualizada sobre un tema de actualidad. Y el tema de máxima actualidad era y sigue siendo sin duda, la pandemia por el virus SARS-Cov-2. Por eso, en esta ocasión contamos con la excelente revisión del Dr. Eduardo Muñoz (Catedrático y Profesor de Inmunología de la Universidad de Córdoba) que nos habló del sistema endocannabinoide, los cannabinoides y la infección de COVID-19. El Dr. Muñoz mencionó la importancia del desarrollo de otros enfoques terapéuticos para combatir con el virus SARS-Cov-2, responsable de la actual pandemia. El hot-topic se centró en el sistema endocannabinoide como posible diana potencial para reducir la inflamación pulmonar, aumentar el efecto inmunomodulador, disminuir la infiltración de los polimorfonucleares neutrófilos humanos (PMN), reducir la fibrosis y disminuir la replicación viral, así como para disminuir la "tormenta de citocinas". Sin embargo, el Dr. Muñoz concluyó su charla apuntando que a pesar de que el sistema endocannabinoide tiene muchos mecanismos que podrían proporcionar ciertos beneficios en el tratamiento de pacientes infectados con SARS-CoV-2, aún se necesita investigación en este campo para comprender mejor el sistema endocannabinoide en COVID-19.

Tras el paréntesis del Hot Topic, la jornada siguió su curso y se celebró la segunda sesión de comunicaciones orales donde el tema central fue el sistema endocannabinoide en estados patológicos. Tanto el receptor CB1 como el CB2 y la enzima FAAH están implicados en la sintomatología y mecanismos celulares implicados en las enfermedades neurodegenerativas. Por un lado, se explicó un estudio transversal donde se evaluó la asociación entre los endocannabinoides plasmáticos y el estado cognitivo de una cohorte de pacientes diagnosticados con trastornos de deterioro cognitivo leve (DCL), para discriminar entre DCL con Alzheimer (EA) y sin EA. En este estudio se identificaron subconjuntos de endocannabinoides plasmáticos como paneles sólidos de biomarcadores asociados con DCL y EA en pacientes mayores. Además, se mostraron también datos que confirman y amplían la noción de un significativo cambio en la expresión génica vinculado a la inactivación genética de la enzima FAAH en el contexto de la EA. Gracias al empleo de un modelo de ratón carente del receptor CB2 en células mieloides, como la microglía, en esta sesión de comunicaciones también se mostraron datos preliminares que indicaban que los receptores cannabinoides CB2 participan en la regulación de la función microglial activada, la cual impacta en la dinámica de las placas neuríticas, también llamadas placas seniles o placas amiloides presentes en la EA. Por otro lado, dado que la proteína chaperona BiP (también conocida como GRP78 o Hspa5) se ha relacionado recientemente con la función del receptor CB1, se habló de un posible vínculo entre BiP y los efectos neuroprotectores de los cannabinoides en el contexto neuropatológico de las enfermedades neurodegenerativas, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y le enfermedad de Parkinson (EP). Además, se mencionaron varios trabajos sobre el papel de la enzima FAAH, en particular se mencionó la FAAH como marcador pronóstico y regulador negativo de la progresión tumoral y metástasis en el cáncer de mama y, por otro lado, se habló de una evidencia de dimorfismo sexual en los efectos antinociceptivos tras la inhibición de FAAH.

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La tercera sesión de comunicaciones tuvo lugar el segundo día de congreso y se dividió en 3 bloques debido al gran número de comunicaciones presentadas. El tema central de esta tercera sesión fue la caracterización de diferentes compuestos cannabinoides y sus efectos terapéuticos. En el primer bloque de esta sesión se habló de un compuesto, el UVI-CB1-002, como antagonista de los receptores CB1 y GPR55, el cual podría ser un fármaco interesante para el estudio del sistema endocannabinoide con un efecto en la neuroprotección, minimizando los efectos tóxicos y/o psicotrópicos. Además, se mostraron otros trabajos donde se está estudiando la afinidad de los fitocannabinoides Δ9-THCA y Δ9-THCV, como precursor y homólogo del Δ9-THC (THC), respectivamente, por los receptores de cannabinoides. Por otro lado, el desarrollo de moduladores alostéricos del receptor CB1 se ha convertido en un área de inmensa importancia dentro del campo de los cannabinoides para el tratamiento de diferentes tipos de dolor, inflamación, trastornos neurológicos que incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos del movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington), psiquiátricos, glaucoma, adicción y otras condiciones patológicas donde otras vías, como los agonistas y los agonistas inversos, no han tenido éxito o han producido ciertos efectos secundarios. En este sentido se habló de un compuesto, un extracto de Juniper communis CO2 con una actividad potente y selectiva como modulador alostérico positivo para el receptor CB1. Otros trabajos mostraron el efecto de la combinación de los cannabinoides naturales, THC y cannabidiol (CBD) sobre el deterioro cognitivo en un modelo de ratón de Alzheimer. Estos autores vieron que este tratamiento mejoraba el deterioro cognitivo y esta mejora se relacionaba con una reducción de la excitotoxicidad, pero no con un significativo impacto en cuanto a la densidad y morfología de las dendritas del hipocampo de estos ratones. Durante esta sesión también se habló de que Cereblon (CRBN), una proteína mutada en humanos con un síndrome de retraso mental, interactúa con el receptor CB1, respaldando un vínculo molecular plausible entre la deficiencia de CRBN, el mal funcionamiento de la memoria y la hiperactivación del receptor CB1. Por último en este bloque, se habló del aumento de la expresión del heterómero del receptor de Cannabinoides tipo 2 (CB2) y del receptor de n-metil-d-aspartato (NMDA), CB2/NMDA, tanto en la microglía como en las neuronas de un modelo de ratón de Alzheimer convirtiéndose así en un potencial objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer.

Tras una breve pausa, se dio paso al segundo bloque de la tercera sesión de comunicaciones orales. Durante esta sesión se presentaron trabajos sobre el efecto beneficioso de una terapia combinada con Cannabidiol y β-Cariofileno para el Síndrome de Dravet. A continuación, se aglutinaron una serie de comunicaciones sobre patologías neonatales. En las dos siguientes charlas se demostró el potencial protector del cannabidiol (CBD) sobre las alteraciones del estado de ánimo, así como sobre el daño cerebral por neuroinflamación después de un ictus isquémico arterial perinatal en un modelo de rata recién nacida. En particular, se demostró que el CBD era capaz de impedir el desarrollo del comportamiento maníaco, así como de modular la inflamación, mediante la reducción de la microgliosis y el aumento de la polarización de la microglía activada a un fenotipo antiinflamatorio M2. También se habló de los efectos del CBD sobre la respuesta inflamatoria tras la hemorragia intraventricular (HIV), una complicación frecuente en los recién nacidos con una edad gestacional extremadamente baja, lo que aumenta el riesgo de desarrollar parálisis cerebral. En este caso, la administración de CBD antes y después de la agresión en un modelo de HIV de rata recién nacida ejerció un efecto antiinflamatorio que evitó el daño cerebral secundario y dio lugar a efectos protectores estructurales y funcionales a largo plazo.

A continuación, tuvo lugar una mesa redonda donde se debatió sobre el tema "De la investigación básica sobre el sistema endocannabinoide al proyecto empresarial", moderada por el Dr. Juan Suárez (Universidad de Málaga). En esta sesión participaron el Dr. Fernando Rodríguez de Fonseca (Investigador SSPA Nicolás Monardes), el Dr. Eduardo Muñoz (Catedrático y Profesor de Inmunología de la Universidad de Córdoba), la Dra. Nadine Jagerovic (Investigadora del Instituto de Química Médica, CSIC, Madrid) y la Dra. Isabel Guerrero (Responsable en IBIMA de la Unidad de Innovación y Transferencia de Tecnología del Servicio de Salud Pública de Andalucía (SSPA).

Tras la pausa para el almuerzo, se reanudó la reunión científica con el último bloque de la tercera sesión de orales programadas, en la que se incluyeron 4 presentaciones, donde se continuaba con los estudios que se están llevando a cabo con ratas recién nacidas. En primer lugar, se habló del efecto neuroprotector de un derivado sintético de la aminoquinona del CBD, el VCE-004.8, conocido por activar CB2 y la vía HIF (Factor inducible por hipoxia) además de los receptores PPARγ, después de un accidente cerebrovascular. Estos datos mostraron unos robustos efectos neuroprotectores, con una ventana terapéutica más amplia que la reportada para otras estrategias neuroprotectoras. Además, otro trabajo mencionó cómo el CBD prevenía el deterioro de la barrera hematoencefálica al modular la respuesta inflamatoria después de la infección por una hemorragia intraventricular en ratas recién nacidas. A continuación, se mostró la relevancia de la forma enantiómera de cannabinoides específicos en relación con su actividad biológica, hecho asociado a una mayor actividad en el receptor cannabinoide, en particular en el receptor CB2. Por último, se habló del potencial neuroprotector de VCE-006.1, un derivado de cromenopirazol con actividad moduladora alostérica positiva para GPR55, en modelos de ratón de dos enfermedades neurodegenerativas, de la enfermedad de Parkinson (EP) y de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Estos autores vieron que dirigirse al GPR55 puede proporcionar neuroprotección en la EP experimental, pero no en la ELA experimental, enfatizando los autores en la necesidad del desarrollo de terapias basadas en cannabinoides especificicos para cada tipo de trastorno neurodegenerativo.

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Además de las comunicaciones presentadas, tanto orales como en formato panel, esta reunión estuvo marcada en esta ocasión por un acto especialmente importante y sobretodo emotivo para la SEIC como fue el homenaje realizado a la profesora de investigación y Responsable del Grupo de Neuroinmunología Carmen Guaza, con motivo de su jubilación. Diferentes compañeros y compañeras de trabajo de investigación intervinieron en el acto de homenaje, manifestando el reconocimiento público de la SEIC tanto a nivel científico como personal, de Carmen.

El tercer y último día de la reunión, comenzó con la cuarta sesión de exposiciones orales donde se expusieron los avances más recientes en la investigación sobre los efectos psiquiátricos de los cannabinoides y otras drogas de abuso, así como los mecanismos de señalización. Se habló sobre el consumo crónico de una combinación de THC y CBD en personas mayores, previamente demostrado para reducir el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, no alivió otros síntomas neuropsiquiátricos en un modelo de ratón de Alzheimer envejecido y que, lo que es más importante, estos cannabinoides naturales podrían inducir algunos efectos de tipo psicótico en ratones mayores sanos, en los que el sistema purinérgico parece desempeñar un papel relevante. Por otro lado, se presentaron resultados sobre el efecto del consumo de las mezclas de hierbas Spice / K2, que contienen cannabinoides sintéticos como JWH-018 durante la adolescencia. En este sentido, parece que la exposición durante la adolescencia al JWH-018 conlleva la aparición de diferentes alteraciones conductuales, como la ansiedad y el miedo, que podrían depender del género. Por otro lado, en los últimos años, se está trabajando intensamente en los trastornos del neurodesarrollo como la esquizofrenia, y los posibles desencadenantes de la enfermedad, ya que se cree que primeramente una activación inmune materna podría inducir una susceptibilidad general a la enfermedad, y como segundo desencadenante podría ser la exposición a cannabinoides durante la adolescencia. En este sentido, se expuso un trabajo que empleaban estos modelos de ratas en ambos sexos, donde se evaluó la memoria, la interacción social, la activación sensoriomotora así como posibles cambios duraderos en la función cerebral. Los resultados presentados indicaban que las interacciones inesperadas entre dos factores de vulnerabilidad conocidos para la esquizofrenia deben explorarse más a fondo para determinar su relevancia para la situación clínica. Además, también se consideran factores de riesgo importantes para el desarrollo de trastornos psiquiátricos en la edad adulta, los episodios estresantes junto con un alto consumo de alcohol durante la adolescencia. Sin embargo, en base a los resultados obtenidos, los autores sugirieron la existencia de mecanismos parcialmente diferentes para el estrés y la exposición al alcohol.

Un año más la reunión anual de la SEIC finalizó con la entrega de premios a las mejores publicaciones anuales de socios de la SEIC, este año se duplicó el número de premios, ya que se hizo entrega de las publicaciones correspondientes al año 2021, así como las correspondientes al 2020, que por la pandemia no se pudo llevar a realizar. Finalmente se entregaron los premios a las mejores comunicaciones orales y posters de la presente reunión, y se clausuró el acto tras las palabras de despedida y cierre del presidente de la SEIC, el Dr. Pedro Grandes.

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